Спасет ли гидроксихлорохин от COVID-19?
С самого начала эпидемии из Китая стали поступать данные об эффективности тех или иных существующих препаратов от других болезней для лечения COVID-19. Хлорохин был одним из первых кандидатов. По мере распространения вируса и перехода к глобальной пандемии к гонке препаратов подключились исследователи со всего мира.
20 марта вышла статья от французской группы под руководством Дидье Рауля, рапортующая об успешном применении сочетания гидроксихлорохина с азитромицином для снижения вирусной нагрузки у больных COVID-19. Эта новость настолько впечатлила Дональда Трампа, что он написал об этом в твиттере. Его пост в свою очередь вызвал волну самолечения среди граждан США, иногда с печальными последствиями. Результаты казались ошеломляющими настолько, что вызывали сомнения.
Мы попросили Александру Белявскую, биолога из Ливерпульского университета, помочь нам разобраться в вопросе.
***
Гидроксихлорохин
Гидроксихлорохин — это лекарство, использующееся при лечении малярии и некоторых аутоиммунных заболеваний. Как и многие другие лекарства от эукариотических паразитов (к которым относится малярийный плазмодий — возбудитель малярии), он имеет сильные побочные эффекты. Если сильно упростить, это можно объяснить тем, что эукариоты сильно ближе к нам эволюционно, а значит, и метаболически, чем бактерии (и тем более вирусы). Если мы используем вещество, которое делает плохо эукариотическому паразиту, высоки шансы, что нашему метаболизму тоже не поздоровится.
Раньше уже проводили эксперименты, в которых гидроксихлорохин показывал некоторую способность снижать вирусную активность, причем неспецифично — то есть для разных вирусов (в исследование были включены: ВИЧ, Денге, гепатит С, Чикунгунья, SARS и MERS), но концентрации препарата использовались в среднем в два раза выше, чем для профилактики и лечения малярии, что, соответственно, повышало риск побочных эффектов. При этом лечебный эффект оказался не настолько силен, чтобы перевесить риски.
Исследования применения гидроксихлорохина против SARS-CoV-2 так же показали его эффективность in vitro (то есть на культуре клеток).
Французский эксперимент
Эксперимент, описанный в статье французской группы Дидье Рауля, который и вызвал такую бурную реакцию в мире, заключался в следующем:
В течение двух недель 26 пациентов с коронавирусной инфекцией получали инъекции 600 мг сульфата гидроксихлорохина, в некоторых случаях к терапии прибавляли антибиотик азитромицин (500 мг в первый день и 250 мг оставшиеся дни).
Для оценки эффективности терапии изучалось количество вируса в мазках из носоглотки. Авторы утверждают, что терапия гидроксихлорохином значительно снижает количество вируса у пациента, а добавление азитромицина усиливает эффект вплоть до полного отсутствия вируса в мазках на 5–6 день терапии.
Почему возникли сомнения?
3 апреля международное общество антимикробной химиотерапии (ISAC) выпустило официальное заявление о несоответствии работы принятым стандартам, в частности, не ясны критерии выбора пациентов и сортировка пациентов на экспериментальную и контрольную группы.
К сожалению, на этом критика эксперимента не заканчивается. Если просуммировать, то она сводится к следующему:
- Исследование не рандомизированно: например, в контрольную группу вошли пациенты, отказавшиеся от терапии или имевшие противопоказания против гидроксихлорохина, значит, сложно оценить вклад самой терапии и других параметров, которые могут влиять на результат, например, клиника, в которой проводилось лечение, или возраст участников: 51 год в экспериментальной группе и 37 лет в контрольной;
- Статистический анализ: из анализа были исключены пациенты, состояние которых ухудшилось во время терапии (26 пациентов в эксперименте, только 20 взяты в анализ);
- Нет данных о наличии вируса у пятерых пациентов из контрольной группы в последний, шестой, день эксперимента; в работе допущено, что они положительные на основании того, что тест выявлял вирус в предыдущие дни;
- Отрицательные результаты количественной ПЦР для определения вируса в мазках могли быть ложноотрицательными: некоторые образцы показывают результат, близкий к пограничному, к сожалению, повторные реакции для подтверждения результата не проводились;
- Вызывает некоторые сомнения аутентичность данных: в препринте и в позднее опубликованной статье данные исходных таблиц различаются. Плюс в исходных данных не для всех пациентов указаны конкретные цифры, полученные в количественной ПЦР. Эти цифры могут опосредованно указывать на количество вируса в мазке, но для многих указан только положительный или отрицательный результат, что затрудняет анализ этих данных;
- Эксперимент не слепой, что не исключает эффекта плацебо.
Для желающих подробнее ознакомиться с проблемой эксперимента и личностью Дидье Рауля можем порекомендовать вот эту статью: Chloroquine genius Didier Raoult to save the world from COVID-19
В конце марта группа Дидье Рауля выпустила новое исследование, пока не опубликованное в реферируемом журнале. Эта работа вызвала новый виток критики, например, в блоге журнала Science был опубликован пост (по-русски: https://medach.pro/post/2319) с указанием все тех же проблем с проведением исследования: оно не рандомизированно, нет контрольной группы, данные вызывают сомнения.
Воспроизводимость результатов
Несмотря на все недостатки экспериментов и одиозную личность руководителя группы, всегда есть вероятность, что препарат может сработать. К тому же, оптимальная терапия для коронавируса пока не найдена. Другие научные группы пытаются воспроизвести или проверить результаты и оценить эффективность гидроксихлорохина:
- Группа французских ученых повторила эксперимент группы Рауля на 11 пациентах и не смогла добиться такого же результата. За пять дней один пациент умер, двое были переведены в отделение интенсивной терапии, еще одному пациенту пришлось остановить терапию гидроксихлорохином и азитромицином. Мазки из носоглотки содержали вирус у 8 из 10 пациентов в конце терапии, что не подтверждает результаты группы Рауля;
- Группа китайских ученых провела рандомизированное пилотное исследование с гидроксихлорохином на 30 пациентах еще в феврале 2020 года, и также не нашла значимой разницы в темпах выздоровления пациентов в экспериментальной (получали терапию гидроксихлорохином) и контрольной группах.
- Независимая группа ученых взяла исходные данные Рауля и заново проанализировала их, несколько изменив подход: они использовали другой подход к анализу данных, сравнили исходные результаты с другими срезами данных: в новые расчеты включили пациентов с ухудшимся состоянием, из одного варианта исключили пациентов для которых отсутствовали результаты некоторых тестов, а в другом предположили, что отсутствующие тесты были отрицательными. Оказалось, что результаты напрямую зависят от среза данных и доверять исходной статье нельзя.
Подводя итог, можно сказать, что, даже если гидроксихлорохин оказывает положительное влияние на течение болезни COVID-19, то его польза не перевешивает возможного вреда, поэтому скорее всего это еще одна тупиковая ветвь исследований лечения COVID-19, а совсем не game changer.
Специально для телеграм канала https://t.me/coronavirus_facts
(альтернативная ссылка https://tele.gg/coronavirus_facts)
