溫度與痛覺
文 / 柚子
前言
你是否有過以下經驗：曬傷時感覺皮膚又熱又痛；或是寒流來時，裸露在外的皮膚感覺又冷又刺？彷彿溫度與痛覺同時產生，又同時消失。溫度與痛覺有何關聯性？它們之間的機制是什麼？痛覺的神經訊號又是如何啟動的？這些疑問一直是許多生理學家與神經科學家研究的課題之一。直到2021年諾貝爾生理及醫學獎公布後，蛋白質通道後那神秘又美妙的世界才逐漸被人們所關注。
感覺如何產生&傳遞？
感覺歷程可以簡單分為3部分：刺激、產生訊號與傳遞。
當我們接觸外在刺激時，那些刺激的信號分子（如壓力、溫度）會與皮膚表面各式各樣的受體（receptor）結合，活化感覺神經元，使神經元表面的離子通道開啟，產生動作電位（action potential）至神經末梢，釋放神經傳導物質（neurotransmitter）與下個神經元的受體結合，開啟細胞膜上的鈣離子通道，將神經訊號傳遞至下一個神經元。最後神經訊號被送至感覺中樞，也就是大腦，處理並整合所有訊息，轉變為我們所感覺到的溫度、氣味等感覺。
痛覺、香草素與溫度
從1990年代開始，David Julius與他的同事開始建立各種痛覺、溫度覺與觸覺受體的DNA片段資料庫，從中製造許多種蛋白質受體，並逐一比對該受體能否使對辣椒素（capsaicin）不敏感的細胞產生反應。最後，他們發現一組使細胞對辣椒素敏感的受體 — — VR1。
VR1是一種TRP（瞬態受體電位，即物質進入細胞內後瞬間產生訊息傳遞）離子通道，而且對鈣離子具有良好的通透性。除此之外，這類香草素（vanilloid）受體會被過高或過低的溫度活化（Caterina, M. J. et al. (1997)）。最終，他們將TR1正式命名為TRPV1。
TRPV1位於皮膚上痛覺的受器上，當該位置溫度大於攝氏43度，或是受體與辣椒素結合時，鈣離子通道會開啟，產生神經衝動，將痛覺訊號傳至中樞。當我們在大啖麻辣鍋時，舌頭同時感受到的熱辣感就是因此產生的。另外，他也使用薄荷醇（menthol）研究痛覺與寒冷的關係，發現會被低溫（大約低於攝氏26度）活化的TRPM8 受體。
除此之外，在David Julius於2021年發表的論文中，他們利用低溫電子顯微鏡（cryo-EM）觀察TRPV1運作時的蛋白質結構變化，得到TRPV1的完整機械構造與機制。
TRPV1對生理有什麼影響？
為了研究TRPV1對生物體的影響，學者（Garami, A. et al. (2011) ）將老鼠分為對照組（不做任何操弄）與去除TRPV1基因（Trpv KO）兩組，實驗結果發現Trpv KO組的攝氧量與體溫皆低於對照組；在行為方面，Trpv KO組的老鼠偏好周圍溫度較低的環境，且有較高的活動量。
另一個在加州大學舊金山分校的研究發現：當辣椒素被注入老鼠後爪時，Trpv KO組的老鼠很少產生反應（正常老鼠會揮動或舔前爪），牠們的後爪也沒有發生腫脹或是發炎反應。而且牠們具有較高的耐熱性，甚至可以喝下含有辣椒素的水。
從這些實驗中可以看出，TRPV1能夠引發生物的反射，使其遠離高溫和有害的化學物質；當身體內部有發炎反應時，TRPV1也能迅速反應，將訊號傳送至中樞調節溫度及免疫反應，或是產生痛覺，有助於維持體內恆定、找出病痛發生的位置。
結語
這個突破性的發現使我們對生物適應外在環境的機制有更深入的了解，TRP結構的解析對後續關於膜蛋白的研究也是一大基石。
除此之外，這份研究也具有生理及疾病治療上的潛力，例如可以用以開發作用於細胞膜上的痛覺受體，緩解慢性疼痛的藥物；離子通道也與能量代謝、神經發育等功能有關。或許，在不久後的未來，這些發現都可以成為臨床上重要的應用之一！
參考資料
梁庚辰. (2018). 心理學：身體、心靈與文化的整合. 臺大出版中心.
Caterina, M. J., Schumacher, M. A., Tominaga, M., Rosen, T. A., Levine, J. D., & Julius, D. (1997). The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway. Nature, 389(6653), 816–824. https://doi.org/10.1038/39807
Zhang, K., Julius, D., & Cheng, Y. (2021). Structural snapshots of TRPV1 reveal mechanism of polymodal functionality. Cell, 184(20), 5138–5150.e12. https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.08.012
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研究方向. (n.d.). Dr. Huai-Hu Chuang 莊懷祜 博士 — 分子生物研究所. Retrieved November 29, 2021, from http://www.imb.sinica.edu.tw/memorial/chuang/public_html/index_ch.html
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Garami, A., Pakai, E., Oliveira, D. L., Steiner, A. A., Wanner, S. P., Almeida, M. C., Lesnikov, V. A., Gavva, N. R., & Romanovsky, A. A. (2011). Thermoregulatory Phenotype of the Trpv1 Knockout Mouse: Thermoeffector Dysbalance with Hyperkinesis. Journal of Neuroscience, 31(5), 1721–1733. https://doi.org/10.1523/jneurosci.4671-10.2011
