2016 оны Нобелийн шагналыг анагаах ухааны салбарт авсан бүтээлийн тухай

2016 оны Физиологи Анагаах Ухааны салбар дахь Нобелийн шагналыг Япон улсын эрдэмтэн Ёшинори Оосүми эсийн аутофагийн механизмыг нээн илрүүлсэн бүтээлээрээ хүртэж байна. Аутофаги (өөрийгөө идэх гэсэн утгатай эртний Грек үг) нь аливаа эс өөрийн доторх задлах шаардлагатай хуучирсан, гэмтсэн уураг, эрхтэнцэрүүдийг гадна талын мембрантайгаа адил давхар бүтэц бүхий мембранаар хучин авч уураг задлах энзимуудыг агуулсан лизосом хэмээх цэврүүнүүдийг түүн дотроо юүлсэнээр тэдгээр хэрэггүй хэсгүүдийг дахин ашиглах боломж бүхий анхан шатны бодисууд болтол нь задлах үйл явц бөгөөд хэдэн тэрбум жилийн туршид явагдсан амьд биетүүдийн хувьсах хөгжлийн явцад энэ процесс өөр өөр амьд биетүүд дээр огт өөрчдөгдөөгүй шахам хадгалагдаж үлдсэн байна. Эсийн бусад задлах механизмуудаас ялгаатай нь аутофаги нь зөвхөн хуучирсан уураг, том молекулт нэгдэлүүд болон гэмтсэн эрхтэнцэрүүдийг задалж устгадаг юм. Мөн аутофаги нь эсийн өлсөлстийн үед өөрийн зарим хэрэгцээ багатай хэсгүүдийг задалж энерги гаргах болон эсийн дотор шинэ орон зай гаргах гэх мэт эсийн хэвийн физиологийн олон чухал үйл ажиллагаанд оролцдог. Түүнчлэн аутофаги нь эсэд хуримтлагдсан хортой уураг, халдварласан бичил биетнүүдийг устгахад чухал үүрэгтэй ба үүгээрээ халдвар, насжилт болон бусад олон өвчний үйл явцад чухал үүрэгтэй байдаг. Хэдийгээр аутофагийн процессийг хүн төрлөхтөн аль 1960 аад оны үеэс мэдсэн боловч түүний механизм ба физиологийн оролцоо нь өнгөрсөн хугацаанд тодорхой биш байсаар ирсэн юм. Харин Ёшинори Оосүмигийн ажил эсийн энэхүү чухал үйл явцын талаарх бидний ойлголтыг эрс эргүүлсэн билээ. Оосүми судлаач 1993 онд анх хөрөнгөний (дрож) эс дэхь аутофагийн процесст чухал үүрэгтэй 15 генийг нээн илрүүлж шинжлэх ухааны өгүүллэг бичин нийтэлжээ. Түүний дараа өөрийн нарийн төлөвлөсөн ухаалаг туршилтуудаараа тэдгээр генүүдийн хөрөнгөний болон сүүн тэжээлтэн амьтаны эс дэхь хувилбаруудаас нь хэд хэдийг хувилан олшируулж тус генийн бүтээгдэхүүн уургуудын үүргийг тодорхой судлан мэджээ. Ёшинори Оосүмигийн аутофагийн тухай энэхүү дараалсан чухал нээлтүүд дээр үндэслэн эдүгээ аутофагийн хүний эрүүл болон эмгэг үеийн физиологит нөлөөлөх чиг үүргийг нь тодорхойлон судлах шинэ эриний чиг хандлагын үүд нээгдэж байна.

Аутофагийн нууц

1974 онд Физиологи Анагаах ухааны салбарын Нобелийн шагналыг эс доторхи уураг задлагч энзимүүдийг (фермент) агуулсан лизосом хэмээх эрхтэнцэрийг нээсэн бүтээлээрээ эрдэмтэн Кристиан Дюв, Алберт Клоуд, Жорж Палад нар хүртэж байжээ. Лизосомийн нээлтийн дараанаас хүний зарим төрлийн эсүүд дотор хэвийн хөгжлийн үед дотроо агууламж бүхий мембранаар бүрхэгдсэн бүтэц үүсч байгааг судлаачид ажигласан ба тус бүтэц нь лизосомтой нэгдсэний дараа доторх агууламж нь задран устаж байсан байна. Хархыг хортой бодисоор тарихад үүнтэй адилхан мембрант бүтэц харханы элэгний эсэд мөн үүсч байсан аж.

Судлаач Кристиан Дюв үүнийг ажиглаад уг процесс нь эс доторх өөрийн бүтцүүдийг задлахад оролцож байгаа учир аутофаги (өөрийгөө идэх) хэмээн нэрлэсэж улмаар судалгааны цуврал ажлуудыг хийн өгүүлэл бичжээ. Тухайн үед аутофаги нь тархи, бөөр, уушиг гэх мэт хүний олон төрлийн эрхтэний үүсэл хөгжлийн үед оролцдог нь мэдэгсэн авч өлсөлт гэх мэт эсийн бодисын солилцооны ачааллын үед эрчимтэй явагдаж байгаа нь мөн ажиглагдсанаар бие махбодын өвчний үед явагддаг байж болох юм байна гэсэн анхны таамгууд гарах болсон аж. Түүгээр зогсохгүй аутофагийн процесс нь зарим төрлийн нэг эст амьд биетүүдээс эхлээд олон эст амьд биетүүд болох мэлхий, шавжьний эсүүдэд ч ажиглагдсан нь уг процессийг амьд биетийн хувьсах хөгжлийн явцад огт өөрчлөгдөөгүй явж ирсэнийг харуулсан юм.

Дараа дараагийн жилүүдэд тухайн үеийн технологийн боломж нөхцөлөөс шалтгаалан аутофагийн судалгаа болон судалгааны үр дүнгүүд харьцангуй хязгаарлагдмал байж иржээ. Сүүн тэжээлтэн амьтаны эсийн аутофагид тэжээлийн бодисууд болон дааврууд нөлөөтэй байж болох тухай, уургыг бүрдүүлэгч үндсэн бодисууд болох амин-хүчлүүдийн хэмжээ эсийн дотор бага байх нь аутофагийг өдөөдөг тухай, биеийн сахарыг зохицуулдаг инсулин даавар аутфагийг зогсоодог тухай судалгааны үр дүн бүхий нийтлэлүүд гарч байв. Эдгээр олон судалгаануудын дүнд судлаачид аутофагийн процесс явагдах эхний шатанд залгиж буй бодисыг агуулсан фагофор хэмээх бүтэц үүсэх ба тэр нь уураг задлагч лизосомтой нэгдсэний дараа фагосом хэмээх цэврүүнд хувирч доторх агууламжаа задлан устгадаг гэдэгийг мэдсэн байна (Зураг 1).


Зураг 1. Аутофагосомын үүсэл. Фагофор нь залгигдаж буй агуулагдахууныг агуулсан давхар бүрхүүл бүхий аутофагосом хэмээх цэврүүг үүсгэнэ. Аутофагосом лизосомтой нэгдсэнээр доторх агуулагдахуун лизосомын энзимүүдээр устгагдана.

Хэдийгээр аутофаг нь эсийн үйл хэвийн ажиллагааны чухал процесс боловч түүний явагдах механизм, зохицуулга зэрэг нь тодорхой бус байсаар байсан юм. Үүний гол учир нь аутофагийн төгсгөлийн шатанд лизосомтой нийлж аутофагосом үүсгэх гол үйл явц нь нь аутофагийн үйл явцыг дуусахаас ердөө 10–20 минутын өмнө явагдаж өнгөрдөг бөгөөд энэ нь тухайн процессийг бүтэц зүйн болон биохимийн хувьд судлахад түвэгтэй болгож байсан гол хүчин зүйл байсан юм.

1990 –ээд он буюу Дювэгийн нээлтээс 30 жилийн дараа ч гэсэн аутофагийн үйл явц нь биологийн нэгэн оньсого хэвээр байлаа. Аутофагийн үйл явц хэрхэн эхэлдэг, Аутофагосом яаж үүсдэг, Аутофаги нь эсийн болон бие махбодын оршин тогтонол ямар үүрэгтэй, Аутофаги нь хүний өвчнүүдийн үүсэл хөгжилд ямар нэгэн оролцоо бий юу гэх мэт олон асуултууд хариултаа хүлээсээр байсан бөгөөд Япон улсын эрдэмтэн судлаач Ёшинори Оосүмигийн нээлт энэ бүхэнд хариултыг өгөх эхлэлийг тавьсан юм.

Аутофагийн бүрдэл хэсгүүдийг нээсэн нь

1990 оны эхээр тухайн үед Токиогийн Их Сургуулийн Дэд Проффессор байсан Ёшинори Оосүми “Sachchoromyces cerevisae” хэмээх хөрөнгөний (дрож) эс дээр аутофагийн механизмийг судлахаар шийджээ. Түүний анхны асуулт нь аутофагийн үйл явц хөрөнгө гэх мэт доод хөгжилт нэг эст амьд биет дээр байдаг эсэхийг илрүүлэх явдал байв. Хөрөнгөний эсэд байх вакуоль (хоосовч) хэмээх эрхтэнцэр нь сүүн тэжээлтэн амьтаны эсийн лизосомтой төстэй үүрэгтэй эрхтэнцэр юм. Оосүмигийн бодсон таамгаар хэрэв хөрөнгөний вакуоль дахь уураг задлагч энзимүүдийн үйл ажиллагааг зогсоож чадах юм бол аутофагигаар залгигдаж үүссэн мөхлөгүүд эсийн вакуоль дотор задлагч уураг байхгүй тул задлагдахгүй вакуольд хуримтлагдан томорч харагдах ёстой байлаа. Энэ таамгаа шалгахын тулд тэрбээр вакуолын уураг задлагч энзимүүд (фермент) болох протейназ А, протейназ Б, карбоксил-пептидаз энзимүүдийг ген инжинерчлэлийн аргаар устгасан хөрөнгөний эсийн омгуудыг гарган авчээ. Тэдгээр эсүүдийгээ тэжээл дутагдалтай (өлсгөлөн) орчинд өсгөх үед эсийн дотор энгийн микроскопод ч харагдах хэмжээтэй хэвийн бус вакуолиуд үүсч байсан байна. Ердийн цагт вакуолиудыг энгийн микроскопоор харах нь түвэгтэй бөгөөд зөвхөн өндөр хүчин чадалтай электрон микроскопоор л тод харах болмжтой юм. Энэ ажиглалтаараа тэрбээр энгийн бүтэцтэй хөрөнгөний эсэд аутофагийн үйл явц явагддаг гэдэгийн баталсан бөгөөд аутофагитай хобоотой генүүдийг илрүүлэх цаашдын туршилтандаа ашиглах боломжтой энгийн бүтэц, цөөн гентэй ажиллахад харьцангуй хялбар эсийг олсон байна. Түүний дараа вакуоль дахь уураг задлагч энзимүүдийг нь устгасан хөрөнгөний эсийнхээ генүүдийг мутаци болгон өөрчлөх замаар тухайн генүүдийн үйл ажиллагааг нэг нэгээр нь унтраан (уураг үүсгэх боломжгүй болгон) судалж үзэхэд хэвийн бус биетүүд вакуольд цугларсаар байсан авч нэгэн генийг унтараах үед хэвийн бус вакуоль үүсээгүй байна. Яг тэр генийг унтараахад аутофагосом үүсч вакуольтэй нэгдэн доторх агууламжаа вакуоль руу хийх явц явагдаж чадсангүй гэдэг нь Оосүмид шууд ойлгогдсон бөгөөд Оосүми судлаач тэрхүү генийг autophagy 1 (APG1) гэж нэрлэжээ. Өөрөөр хэлбэл аутофагийг удирдан явуулдаг бүлэг генүүдийн анхныхыг ингэж нээсэн байна. Дараагийн туршилтандаа тэрбээр эсүүдийг тэжээл багатай орчинд ургуулж өлсгөж харьцуулах үед APG 1 генийн өөрчлөлттэй эс хэвийн эсээс илүү хурдан үхэж байсан нь тухайн эсүүд аутофагийн аргаар өөрийн хэсгүүдийг задалж амьдрахад шаардлагатай энерги гаргаж чадахгүй байгааг хөдөлбөргүй нотолж Оосүми судлаач энэ тухай өгүүллэг бичин нийтлүүсэн ба түүний дараа 1993 онд FEBS Letters сэтгүүлд хэвлүүлсэн өгүүллэгтээ хүн гэх мэт амьтаны биеийг бүрдүүлэгч дээд хөгжилт эукариот төрлийн эсүүдэд аутофагийг явуулахад оролцдог 15 генийг нээн тодорхойлж APG 1–15 хэмээн нэрлэснэрээр аутофагитай холбоотой генүүдийг нэрлэх албан ёсны нэршилийг үүсгэжээ.

Улмаар Оосүми судлаач APG генүүдийг хувилан олшируулж тэдний бүтээгдэхүүн уургуудын үүргийг судалж эхэлжээ. Ингэснээр тэрбээр эсийн дотор аутофагосом үүсэх нарийн төвөгтэй механизмийг алхам шат бүрээр нь танин мэдэж чадсан юм. Аутофагийн талаар түүний нээж цуглуулсан асар их мэдээллээс ердөө ганцханыг жишээ болгон дурьдахад APG 1 генийн мэдээллээр үүссэн уураг нь (APG 1 уураг) APG 13 генийн бүтээгдэхүүн уурагтай нэгдэн нэг цогц уургыг бий болгосоноор аутофагосом буюу устгах гэж буй бодис, эрхтэнцэрүүдийг хучсан цэврүү үүсэх анхны суурь бүтэц тавигддаг. Харин эсийн доторх үйл ажиллагааг зохицуулдаг биохими, молекул биологийн нарийн түвэгтэй олон механизмуудын нэг болох рапамицин (TOR) киназ хэмээх энзим уураг дээрх хоёр молекулын нэгдэж цогц уураг үүсгэн аутофагосом үүсгэх үйл явцыг эхлүүлэхийг саатуулж байдаг. Эс тэжээлт бодисоор хангалттай орчинд байхад эсийн доторхи TOR уураг үйл ажиллагааны хувьд идэвхитэй байж APG 13 уурагт хэт олон тооны өндөр энеригтэй фосфоруудыг (фосфат бүлэг) холбосоноор APG 13-APG 1 бүрдэл үүсэхийг зогсоож байдаг юм. Харин эс шим тэжээлээр дутагдаж өлсөх үед TOR уураг идэвхиүйжих ба түүний идэвхгүйжсэний биохимийн нөлөөгөөр APG 13 уураг фосфат бүлгүүдээс салан чаөлөөлөгдөж APG 1 уурагтай химийн тохироогоор холбогдон аутофагийн үйл явц үүсэл идэвхижиж эхэлдэг байна. Ингэж үүссэн нэгдэлд APG 17, APG 29, APG 31, гэх мэт аутофагосомын цэврүүний ханыг бүрдүүлэгч дараа дараагийн уургууд холбогдон аутофагосомын цэврүүг дотор нь буй устгах бодисыг тойруулан үүсгэж эхэлдэг. Үүсэж эхэлж буй энэ мембран нь өөртөө өөр олон нэр бүхий уураг, липидүүдийг (эсийн бүрхүүлд байх өөхны төрлийн органик бодис) нэгдүүлсэнээр аутофагосомын цэврүүг бүрэн үүсгэж дуусдаг (зураг 2). Оосүми судлаач аутофагосомын чухал бүрдэл болсон энэ мэт олон ген, уураг, тэдгээрийн ажиллах механизмуудыг нэг бүрчилэн нээсэн бөгөөд хамгийн гол нь тэдгээр ген, уургууд нь доод хөгжилт прокариот эс болох хөрөнгөний эс болон дээд хөгжилт эукариот эс болох сүүн тэжээлтэн амьтаны эсүүдэд яг адилхан байсан нь аутофагийн механизм хэдэн тэрбум жилийн турш явагдаж буй амьд биетийн хувьсах хөгжлийн (эволюци) явцад огт гээгдээгүй хадгалагдан үлдсэн гэдэгийг харуулсан дүгнэлт юм. Түүний хийсэн генетик судалгааны дүнд APG 5 генийг нь устгасан хулганыг гөлчгий төрөхдөө хэвийн төрөх боловч төрсөний дараа эхийгээ хөхөх хүртэл хугацаан дахь өлсгөлөн үед дасан зохицох чадваргүй байсан нь аутофагийн механизм сүүн тэжээлтэн амьтаны физиологит ямар чухал болохыг харуулсан юм.


Зураг 2. Аутофагосом үүсэлийн зохицуулга. Оосүми судлаач аутофагийн гол генүүдийн бүтээгдэхүүн уургуудын үүргийг судалсан юм.

Оосүми профессорын анхдагч судалгаануудын ачаар эрдэмтэд аутофагиг сонирхон судалж чухал нээлтүүд хийх нь эрс нэмэгдсэн бөгөөд 2000 он гэхэд энэ талаар хийгдсэн судалгааны ажлууд, нийтлэгдсэн өгүүлллэгүүдийн тоо огцом өсчээ.

Аутофагийн өөр өөр төрлүүд

Оосүми судлаачын дараалсан нээлтүүдийн дараагаас аутофагийн үйл явц нь задлахаар зөөж яваа агууламжуудынхаа төрлөөс хамааран олон янз байдаг нь тогтоогджээ. Хамгийн их судлагдсан аутофаги болох макроаутофаги нь эсийн дотор буй том хэмжээтэй уураг, эрхтэнцэрүүдийг залгин авч задалдаг нь нэг жишээ юм. Харин сонгомол бус аутофаги нь эсийн ачааллын үед зогсолтгүй явагдан эсийн дотоод орчныг цэвэрлэж байдаг байхад сонгомол аутофаги нь гаднаас халдварлагдсан бактери вирусын уураг гэх мэт тодорхой бодисуудыг танин залгиж зөвхөн шаардлагатай үед л идэвхижиж байдаг байна.

Аутофагийн эрүүл ба өвчин эмгэгт оролцох нөлөө

Биеийн бүхий л эсүүдэд тэдгээрийн амьдралын явцад үүссэн хортой том жижиг молекулт уурагт нэгдэлүүд болон хэрэгтэй үедээ ашиглагдаад өнгөрсөн бодисууд хуримтлагдаж байдаг. Тэдгээрээс эсэд богино хугацаанд байх ёстой бодисуудыг протеосомын систем хэмээх уураг устгах механизм устгадаг бол биед удаан хугацаанд оршсон уураг, бодис, эрхтэнцэрүүдийг аутофагийн механизм задалж устгах үүрэгтэй гэдэг нь өнөөдөр нэгэнт тодорхой болжээ. Тийм учраас аутофаги нь эсийн дотоод орчны эрүүл тэнцвэртэй байдалд маш чухал үүрэгтэй үйл явц юм. Түүнчлэн аутофаги нь үр хөврөлийн хөгжлийн үед ялгаран хөгжиж байгаа эсүүдийн үүргээ гүйцэтгэж дууссан хуучин уургуудыг устгах замаар оролцдог байна.

Хорт хавдар өвчин үүсэхэд хавдарын эсийн олон төрлийн генүүдэд мутаци өөрчлөлт гарсан байдагийн нэг нь аутофагийн генүүд аж.


Зураг 3. Аутофаги эрүүл ба өвчин эмгэгийн үед. Аутофаги нь үр хөврөлийн үүсэл хөгжил, эсийн ялгаран хөгжил, өлсөлт гэх мэт ачаалалын үед дасан зохицох үйл явц зэрэг хэвийн физиологийни үйл явцуудаас гадна олон төрлийн өвчин эмгэгийн үед оролцдог нь мэдэгдэж эхлээд байна.

Мөн аутофагийн хэвийн үйл явц алдагдах нь эсийн дотор хуучирсан хортой уургуудын хуримтлалыг бий болгож тухайн эсийг гэмтээн үхүүлдэг бөгөөд ямар энэхүү эмгэг үйл явц ямар эсэд болж байгаагаасаа хамааран мэдрэлийн хатингаршил, чихрийн шижин, болон өөр олон өвчин үүсдэг болох нь тогтоогдож эхлээд байна.


Зураг 4. Амьд биетийн хувьсах хөгжлийн явцад тодорхой зарим ген идэхитэй хэлбэрээр хадгалагдах механизм.

Анагаах ухааны судалгааны ирээдүйд аутофаги судалгааны чухал чиг хандлагыг нээж өгсөн учир Япон улсын эрдэмтэн, Токиогийн Технологийн Их Сургуулийн Проффессор Ёшинори Оосүмид 2016 оны Нобелийн шагналыг Физиологи, Анагаах Ухааны салбарт өгчээ.


Хэвлэлийн тойм:

1. de Duve, C. (2005). The lysosome turns fifty. Nat Cell Biol 7, 847–849.

2. de Duve, C., Pressman, B.C., Gianetto, R., Wattiaux, R., and Appelmans, F. (1955) Tissue fractionation studies. 6. Intracellular distribution patterns of enzymes in rat-liver tissue. Biochem J 60, 604–617.

3. Novikoff, A.B, Beaufay, H., and de Duve, C. (1956) Electron microscopy of lysosome-rich fractions from rat liver. Journal Biophys Biochem Cytol. 2, 179–190.

4. Clark, S.L. (1957) Cellular differentiation in the kidneys of newborn mice studied with the electron microscope. J Biophys Biochem Cytol 3, 349–376.

5. Novikoff, A.B. (1959) The proximal tubule cell in experimental hydronephrosis. J Biophys Biochem Cytol 6, 136–138.

6. Ashford, T.P., and Porter, K.R. (1962) Cytoplasmic components in hepatic cell lysosomes. J Cell Biol 12, 198–202.

7. Novikoff, A.B., and Essner, E. (1962) Cytolysomes and mitochondrial degeneration. J Cell Biol 15, 140–146.

8. de Duve, C., and Wattiaux, R. (1966) Functions of lysosomes. Annu Rev Physiol 28, 435–492.

9. Behnke, O. (1963) Demonstration of acid phosphatase-containing granules and cytoplasmic bodies in the epithelium of foetal rat duodenum during certain stages of differentiation. J Cell Biol18, 251–265.

10. Bruni, C., and Porter, K.R. (1965) The fine structure of the parenchymal cell of the normal rat liver: I. General observations. Am J Pathol 46, 691–755.

11. Hruban, Z., Spargo, B., Swift, H., Wissler, R.W ., and Kleinfeld, R.G. (1963) Focal cytoplasmic degradation. Am J Pathol 42, 657–683.

12. Moe, H., and Behnke, O. (1962) Cytoplasmic bodies containing mitochondria, ribosomes, and rough surfaced endoplasmic membranes in the epithelium of the small intestine of newborn rats. J Cell Biol 13, 168–171.

13. Napolitano, L. (1963) Cytolysomes in metabolically active cells. J Cell Biol 18, 478– 481.

14. Bonneville, M.A. (1963) Fine structural changes in the intestinal epithelium of the bullfrog during metamorphosis. J Cell Biol 18, 579–597.

15. Mortimore, G.E., and Schworer, C.M. (1977) Induction of autophagy by amino-acid deprivation in perfused rat liver. Nature 270, 174–176.

16. Pfeifer, U., and Warmuth-Metz, M. (1983) Inhibition by insulin of cellular autophagy in proximal tubular cells of rat kidney. Am J Physiol 244, E109–114.

17. Seglen, P.O., and Gordon, P.B. (1982) 3- Methyladenine: specific inhibitor of autophagic/lysosomal protein degradation in isolated rat hepatocytes. Proc Natl Acad Sci USA 79, 1889–1892.

18. Arstila, A.U., and Trump, B.F. (1968) Studies on cellular autophagocytosis. The formation of autophagic vacuoles in the liver after glucagon administration. Am J Pathol 53, 687–733.

19. Takeshige, K., Baba, M., Tsuboi, S., Noda, T., and Ohsumi, Y. (1992) Autophagy in yeast demonstrated with proteinase-deficient mutants and conditions for its induction. J Cell Biol 119, 301–311.

20. Tsukada, M., and Ohsumi, Y. (1993) Isolation and characterization of autophagy-defective mutants of Saccharomyces cerevisiae. FEBS Lett 333, 169–174.

21. Klionsky, D.J., Cregg, J.M. Dunn, W.A. Jr., Emr, S.D., Sakia, J., Sandoval, I.V., Sibirnya, Y.A., Subramani, S., Thumm, M., Veenhuis, M., and Ohsumi, Y. (2003) A unified nomenclature for yeast autophagy-related genes. Dev Cell 5, 539–545.

Welcome to a place where words matter. On Medium, smart voices and original ideas take center stage - with no ads in sight. Watch
Follow all the topics you care about, and we’ll deliver the best stories for you to your homepage and inbox. Explore
Get unlimited access to the best stories on Medium — and support writers while you’re at it. Just $5/month. Upgrade