Elemental Impurities

Le sfide dell’implementazione dell’ICH Q3D

Valutare i fattori di rischio è la chiave per implementare la nuova ICH Q3D.

La nuova linea guida sulle impurezze Q3D Guideline for Elemental Impurities dell’ International Conference on Harmonization (ICH)presenta nuove sfide relative alla complessità di introdurre nuove tecnologie analitiche — nello specifico tecniche ICP (inductively coupled plasma - based techniques) che rimpiazzano i test per i metalli pesanti — e nuovi limiti per i singoli elementi. Forse però, la sfida maggiore è proprio l’implementazione pratica della linea guida.

L’ICH Q3D chiama in causa l’approccio basato sul rischio per valutare la presenza potenziale delle impurezze nel prodotto medicinale. Mentre questa valutazione è comunemente eseguita in altri aspetti dello sviluppo del farmaco, l’applicazione alle impurezze della valutazione del rischio appare nuova.

Come eseguire la valutazione? Come quantificare il rischio associato a fattori come acqua, sistema di chiusura container, eccipienti?

Diamo un’occhiata ai vari fattori di rischio e, dove possibile, valutiamo il peso di ciascun fattore per stabilire come programmare le valutazioni sistematiche e definire una strategia di controllo.


ICH Q3D: introduzione

L’introduzione delll’ICH Q3D è una delle sezioni più complesse di tutta la regolamentazione sulle impurezze nell’industria farmaceutica. Lo scopo della linea guida è garantire la qualità del prodotto finito, la valutazione del rischio pertanto concerne tutti gli aspetti della produzione del farmaco. La linea guida introduce i limiti PDE rilevanti dal punto di vista tossicologico per ciascun elemento, superando i limiti imposti dai test più vecchi per i metalli pesanti.

Nell’ICH Q3D si richiama l’uso di un approccio basato sul rischio per valutare la potenziale presenza di impurezze nel prodotto. Il processo per eseguire e documentare il risk assessment è complesso, soprattutto per il limite intrinseco nell’associare un livello di rischio a fattori come l’acqua e gli eccipienti.

Dove la valutazione del rischio identifica la necessità di test, il livello di PDE per l’elemento può richiedere l’introduzione di tecnologie analitiche nuove, più sensibili e più specifiche. Questo aumenta il livello di complessità.

Risk assessment

La valutazione del rischio potenziale di impurezza in un prodotto medicinale richiede un approccio a tutto tondo che consideri tutte le fonti potenziali di impurezze.

Figura 1: Fonti di impurezze nel prodotto finito

Drug substance

Uno dei componenti essenziali che contribuisce alle impurezze del prodotto finito è la sostanza medicinale. Il rischio di impurezze provenienti da un altro prodotto medicinale deve essere sempre considerato quando si effettua la valutazione di rischio per un determinato prodotto.

Il controllo delle impurezze può essere verificato tramite la conoscenza accurata e approfondita dei processi produttivi, dalla selezione alla qualifica degli strumenti, dal packaging alla selezione e applicazione di strategie di controllo.

La responsabilità principale del produttore è quella di sviluppare una strategia per assicurare il controllo efficace dei livelli di impurezze nel prodotto finito. L’approccio basato sulla valutazione e sul controllo delle fonti potenziali di rischio, abbinata ai test sui limiti, è l’approccio migliore per ottenere test esaustivi sul prodotto finito. 
Un approccio risk-based, combinato con la conoscenza e il controllo delle fonti principali di impurezze nel processo produttivo permette una strategia di controllo delle impurezze efficiente e completa.

Nella figura 2 si mostrano le potenziali fonti di impurezze nel processo produttivo. Nelle fonti evidenziate, il rischio maggiore viene dai metalli aggiunti intenzionalmente. 
Le apparecchiature che lavorano reagenti, acqua, solventi e materiale organico danno un contributo minore al rischio di impurezze nel prodotto finito ma richiedo comunque attenzione.

Figura 2: Fonti primarie di impurezze nel prodotto medicinale

Catalizzatore metallico

I catalizzatori metallici come il palladio o il platino sono spesso utilizzati nei processi produttivi e possono essere presenti, a bassi livelli, nel prodotto finito.

La capacità di rimuovere il catalizzatore sarà influenzato dalla natura del catalizzatore usato nel processo. Catalizzatori eterogenei, come il palladio, sono spesso rimossi facilmente con la filtrazione: il rischio di trovare impurezze nel prodotto finito è generalmente basso. 
Anche nei casi in cui si utilizzano catalizzatori metallici negli step finali del processo, buoni dati storici e la comprensione del processo stesso permettono di ridurre i test.

I prodotti biotech, invece, non utilizzano catalizzatori. Per l’ICH Q3D, un normale schema di purificazione è sufficiente, per le sostanze biotech, ad eliminare o rendere non-significativi i livelli di impurezza nel prodotto finito.

Quando si considerano le fonti della figura 2, è bene concentrarsi principalmente sugli step produttivi che avvengono prima dalla formazione del prodotto intermedio. Lavaggi, cristallizzazioni, separazioni, cromatografia, distillazioni aiutano a ridurre il rischio di impurezze nel prodotto finito sin dai primi step produttivi.

Macchinari

In generale, le GMP sono sufficienti ad assicurare che non venga raggiunto un livello allarmante di impurezze. Per la loro resistenza agli agenti chimici, l’hastelloy, l’acciaio inossidabile e il vetro sono i materiali più utilizzati per la costruzione delle apparecchiature e della strumentazione per la produzione farmaceutica. 
Nickel, cobalto, vanadio, molibdeno, cromo e rame sono gli elementi più utilizzati per creare leghe con l’Hastelloy e l’acciaio. 
In particolari condizioni, come le alte temperature o i bassi pH, questi elementi possono staccarsi dai macchinari. In casi simili è necessario effettuare studi specifici per valutare la propensione del materiale a creare impurezze in condizioni estreme.

Reagenti inorganici e coadiuvanti

I coadiuvanti come il carbone e la silice, e i reagenti inorganici come il magnesio solfato e il sodio solfato, sono spesso utilizzati nei processi produttivi anche in grandi quantità. In base alla loro composizione specifica, i reagenti inorganici dovrebbero essere oggetto di valutazione del rischio.

In generale, l’uso di questi reagenti presenta un basso livello di rischio. Il risk assessment dovrebbere soffermarsi sui coadiuvanti e sui reagenti utilizzati in step avanzati e quando sussistono condizioni particolarmente aggressive.

Solventi

La maggior parte dei solventi usati nella produzione, in particolare quelli elencati nell’ICH Q3D Impurities: Guideline for Residual Solvents (2) Class 3, contribuiscono poco alle impurezze. Infatti la maggior parte dei solventi è purificata per distillazione e raramente prevede l’uso di catalizzatori metallici nella produzione; pertanto sono considerati a basso rischio di impurezze. Nel caso in cui i solventi non siano stati purificati per distillazione, specialmente se viene utilizzato un catalizzatore, bisognerebbe considerare la valutazione del rischio.

Packaging

Il packaging viene discusso nella sezione Container-closure Systems (CSS) as a Potential Source of Elemental Impurities in Finished Drug Product.


Conclusioni

La produzione di medicinali coinvolge spesso una serie complessa di processi, tuttavia si possono applicare alcuni principi scientifici per assicurare che i livelli di impurezze nel prodotto finito siano controllati e mantenuti sotto certi livelli.

L’applicazione di una strategia di controllo risk-based, che comprenda la conoscenza dei processi produttivi e delle fonti principali di impurezze, la selezione di appropriati strumenti, la loro qualifica, l’adozione di procedure e processi GMP e la selezione e applicazione di controlli appropriati, esiteranno nella produzione di sostanze con livelli di impurezza ben al di sotto dei limiti stabiliti dall’ICH Q3D.

ICH Q3D Elemental Impurities: a che punto siamo e come allinearsi

Workshop

Data: 23 Febbraio 2017
Costo: € 500,00 + IVA
Luogo: Milano

Chiamaci per maggiori informazioni!

Quality Systems srl

Via Vittorio Emanuele II, 3/b
20842 — Besana B.za (Milano)

Tel: +39 0362 801480 
Fax: +39 0362 941150
e-Mail: info@qualitysystems.it

Like what you read? Give Quality Systems Srl a round of applause.

From a quick cheer to a standing ovation, clap to show how much you enjoyed this story.