Q&A sugli Exposure Limits

Nuova bozza dall’EMA

L’ EMA ha rilasciato un Q&A draft document sulla prevenzione risk-based della cross-contamination nella produzione di prodotti medicinali diversi nello stesso sito produttivo.

La bozza comprende 14 domande legate alla “Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities”, pubblicata a Novembre 2014 e in vigore da Giugno 2015.

Il documento fornisce le risposte a domande come:

  • Le aziende devono stabilire gli Health Based Exposure Limits (HBELs) per tutti i prodotti?
  • Quali prodotti/API sono considerati più a rischio e perché traggono beneficio da un assessment tossicologico completo?
  • Il calcolo degli HBELs può basarsi solo su dati clinici?
  • E’ accettabile l’uso dell’ LD50 per determinare i limiti?
  • Come si stabiliscono i limiti per scopi di cleaning?
  • Quale ruolo hanno gli HBELs nella compliance ai requisiti GMP del capitolo 5.20?
  • E’ accettabile segregare i prodotti ad alto rischio in aree dedicate come mezzo per controllare i rischi della cross contamination?

Il messaggio dell’EMA è chiaro:

HBELs should be established for all products.

Questa indicazione si presenta già nella prima domanda. Si distinguono poi i prodotti ad alto rischio (domanda 2) e i prodotti che non rientrano in questa categoria (domanda 4). Oltre alla definizione, si elencano 5 classi di prodotti ad alto rischio; per questi prodotti bisogna definire un profilo tossicologico completo sulla base della linea guida per il PDE.

Gli HBELs di tutti questi prodotti possono essere basati sui dati clinici. Se un prodotto è ben stabilizzato ed ha un indice terapeutico favorevole, il livello di esposizione basato su 1/1000 della dose terapeutica minima è considerato un approccio sufficientemente conservativo e può essere utilizzato per il risk assessment e a scopo di cleaning.

L’ LD50 non è un punto di partenza adeguato per determinare il livello di esposizione, come descritto nella domanda 5.

Particolarmente interessante è la risposta alla domanda 6 riguardante la cleaning validation che rimette in gioco i limiti tradizionali per la cleaning. Inizialmente, sulla base del nuovo approccio dell’ Annex 15 e della linea guida PDE, questi limiti sembravano obsoleti. 
Ma secondo la risposta alla domanda 6, i limiti di cleaning non devono essere stabiliti solo sulla base dei valori di PDE ma anche con un approccio risk-based e definendo dei margini di sicurezza aggiuntivi.

I limiti tradizionali utilizzati dall’industria come 1/1000 della dose terapeutica minima o 10 ppm di una sostanza in un altro prodotto, possono andare bene per i prodotti non particolarmente rischiosi.

La consultazione sulla bozza è aperta fino al 30 Aprile 2017

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