Türk hastalarda ALS’nin kompleks genetiğine ışık tutuldu!

Öncelikle merhabalar,

Hastalarımıza acil şifalar ve yakınlarına da sabır ve güç diliyorum. 24 Haziran’da Nazlı Başak hocanın yürütmüş olduğu çalışmanın sonuçları Human Mutation dergisinde yayınlandı.

ALS (Amyotrofik Lateral Skleroz) bildiğiniz üzere alt ve üst motor nöronları etkileyen, hayatın erken veya geç döneminde görülebilen, sonucunda ise hastaların istemli kas hareketlerini yapamadığı bir hastalık. Spinal (genellikle uzuvlarda başlar) veya bulbar olmak üzere iki formda görülebiliyor. Tüm ALS vakalarının şu an bilindiği kadarıyla %10 civarı ailesel ve kalan kısmı da sporadik ancak sporadik hastaların da azımsanamayacak kısmında da ailesel ALS’de mutasyona uğramış genlerde mutasyon görülüyor. Bu genel bilgiyi verdikten sonra biraz da Türk popülasyonu ile ilgili bilgi vermek istiyorum. Şu an Türkiye’de yaşayan halk, birçok etnik kökenden gelen karmaşık ve aile içi evlilik oranının yüksek olduğu bir halk ve bu durumdan ötürü de aslında sporadik vakalarda bir artış görüyoruz, bunu da aklımızda tutalım.

Nazlı Başak hoca ve ekibi bu çalışmada 2002–2019 yılları arasında örneklerini topladıkları toplam 1200 kişiyi ele almışlar ve yeni nesil genomik dizileme kullanarak DNA’ları dizilemişler, yani tüm genlere bakarak ALS hastalarında sık olarak etkilenen genleri belirlemeye çalışmışlar. Sonuçları madde madde koyacağım:

• Ailesel ALS hastası olan hastalarımızın 45%’inde hastalık bilinen genlerle açıklanabilmiş(bunun %35’ini FUS,TARDBP,SOD1 ve C9orf72 oluşturuyor), sporadik hastalarımız için ise bu oran 10%. Özellikle sporadik hastalar ile ilgili olan kısım ilginç bir bulgu! Çünkü sporadik hastalarda bu ilişkilendirilmiş genlerin aslında ailede aktarıldığını, diğer kişilerde görünmese de herhangi bir kişide çıkabildiğini ve bunun özellikle bizim gibi aile içi evliliğin yüksek oranda olduğu bir popülasyonda çıktığını göstermiş.
• Dünya’da ailesel ALS vakaları tüm vakaların %5–10’u iken Türkiye’de bu oran 20% ve bu ailesel ALS vakalarında aile içi evlilik oranı 30%, sporadiklerde 23%. Yani, aile içi evliliğin bizde hastalık oranını ciddi düzeyde artırdığı görülmüş. Çalışmanın dizaynından kaynaklı sporadik hastaların ailelerinden genelde tek kişi örneklendiği için ise sporadik hastalarda genetik faktörlerin katkısı olması gerekenden daha az bir oranda açıklanmış görünüyor. Bu noktada daha fazla sporadik hasta ve onların aile bireylerinden örnek toplanması önemli.
• Tüm dünyada olduğu gibi Türkiye’de de hastalığın en yaygın genetik nedeni C9orf72 genindeki genişlemeler olduğu belirtilmiş. Türk popülasyonu için ikinci en yaygın mutasyon grubu SOD1 geninde. Özellikle Balkanlardan gelen mutasyon p. Leu144Phe Türk popülasyonunda yaygın ve ortalama olarak 52 yaşında ve uzuvlardan başlayarak hastalığa neden oluyor. İskandinav kökenli olan ikinci sık görülen mutasyon p. Asp90Ala da yine uzuvlardan ama daha erken bir yaşta(ortalama olarak 42 yaşında) başlayan bir ALS tipine neden oluyor. Yine SOD1 genindeki p.Leu117Val ise aralarında en ciddi görüneni gibi duruyor, bu mutasyonu taşıyan hastalarda hastalık hem çok erken yaşta başlıyor(ortalama olarak 24 yaşında) hem de agresif seyrediyor.
• Çalışmaya dahil edilen popülasyonda 25 yaşından küçük olan 68 hasta var. Bu hastaların genel olarak ailesel ALS hastası olduğu, bu grupta akraba evliliklerinin sık görüldüğü ve kısmen yavaş ilerleyen bir hastalık tablosuna sahip olduğu görülmüş. Bunun yanında aynı grupta FUS mutasyonu olan 4 adet hastada hastalık çok genç yaşta, çok hızlı ilerleyerek ortalama olarak 1 yıl içerisinde ölüme neden olmuş. Bu nedenle özellikle Juvenil (<25 yaş) hastalarda FUS mutasyonu açısından değerlendirmenin önemli olduğu belirtilmiş.
• Son olarak bu çalışmanın önemli bir yanı hastalık-gen ilişkilendirmeyi keşfetmeye ek olarak gen ifadesini ve genler arası ilişkileri de ele almış olması. Bu tür bir yaklaşım ile ilerleyerek DECR1, ATL1, HDAC2, GEMIN4, HNRNPA3 gibi hücre döngüsü ve bölünmesinde role sahip olan genlerin ALS oluşumuna katkısı olduğu gösterilmiş. Ek olarak sporadik hastalarda PON1 ve PON3 genlerinin de katkısının olabileceği düşünülmüş.

Hepinize okuduğunuz için teşekkür ederim. Ek olarak soru sormak isterseniz bu gönderinin altına sorularınızı yazabilirsiniz, elimden geldiğince cevaplamaya çalışırım. Ek olarak, bu çalışmalara örnek vererek katkıda bulunan tüm hastalarımıza hastalığı anlamaya giden yolda sağladıkları bu kutsal yardımlarından ötürü çok teşekkürler!

Sevgilerle,

İnci Aksoylu

Kaynakça:

Tunca C, Şeker T, Akçimen F, et al. Revisiting the complex architecture of ALS in Turkey: Expanding genotypes, shared phenotypes, molecular networks, and a public variant database. Human Mutation. 2020;1–39. https://doi.org/10.1002/humu.24055