Вся правда об эпигенетике и старении
Часть II. Эпигенетические часы
В Средние века алхимики грезили о том, чтобы найти “философский камень”. У геронтологов же есть свой “философский камень”, который называется биологический возраст. Почему поискам идеального метода определения биологического возраста уделяется так много внимания? Дело в том, что сейчас единственным способом проверить эффективность антивозрастных интервенций является измерение смертности в большой когорте людей на протяжении довольно длительного времени. Многие геронтологи уверены в том, что это сильно тормозит разработку антивозрастных интервенций. Ведь куда проще, быстрей и дешевле было бы измерить несколько показателей и понять, насколько данная интервенция продлит жизнь. И вот в последнее время якобы забрезжила надежда — эпигенетические часы. Самыми знаменитыми являются часы Хорвата. Он впервые построил линейную модель на основе 353 сайтов метилирования, которая предсказывала паспортный возраст человека с удивительной точностью. Однако возникает вопрос: является ли предсказание хронологического возраста самоцелью? Для начала вспомним, что такое старение — это процесс, приводящий к увеличению риска смерти с возрастом. Что это значит в контексте биологического возраста? Это означает, что если человеку 45, а он биологически старше паспортного возраста на 5 лет, то и вероятность умереть у него будет как у 50-летнего, в среднем! Все просто. А теперь давайте обратимся к фактам.
Исследование, которое сопоставило разницу между паспортным и биологическим возрастом с риском смерти, действительно было проведено. И оно показало, что разница в 5 лет для эпичасов Хорвата связана с увеличением риска смерти на 15%, а для часов Ханнума на 8%.
Казалось бы, победа! Теперь у нас есть инструмент, с помощью которого мы сможем быстро и относительно дешево проверять интервенции на предмет замедления старения и поставим это дело на поток! К черту нематод с мышами,̶ ̶д̶а̶е̶ш̶ь̶ ̶э̶к̶с̶п̶е̶р̶и̶м̶е̶н̶т̶ы̶ ̶н̶а̶ ̶л̶ю̶д̶я̶х̶! Однако, как обычно, не все так просто. Поэтому давайте снова вооружимся критическим мышлением и попробуем разобраться.
Для начала давайте ответим на вопрос: а на сколько, собственно, процентов увеличивается риск смерти, когда мы на 5 лет стареем? В этом нам помогут школьная математика и закон Гомперца, который гласит, что каждые 8 лет смертность удваивается (то есть возрастает на 100%). Это время (за которое удваивается смертность) носит название MRDT. Применив несложную школьную математику получим:
То есть, каждые 5 лет смертность увеличивается на 54%. Постойте-ка, а ведь часы Хорвата показали лишь 15%-е увеличение риска смерти (а часы Ханнума вообще лишь жалкие 8%)! Это значит, что 5 дополнительных лет по Хорвату примерно соответствуют всего лишь двум реальным годам. Но и это еще не все — взгляните на график ниже:
Это, так называемый, Funnel Plot: по вертикальной оси у нас “надежность” исследования (чем больше выборка, тем меньше разброс результатов исследования), по горизонтальной оси — сам эффект, в данном случае — изменение смертности. В идеальном случае точки должны быть симметрично распределены относительно вертикальной линии, как на рисунке ниже:
У нас же очевидна асимметрия, которая говорит о том, что отрицательные результаты (то есть, когда не было статистически значимого увеличения смертности) просто не публиковались! Таким образом, показатели смертности при 5-летнем увеличении возраста по Хорвату могут быть еще меньше! И это окончательно ставит под сомнение практичность данного показателя, потому что он по сути не ценнее чем паспортный возраст.
Вторая проблема часов Хорвата заключается в том, что если долгое время наблюдать за одним и тем же человеком, то мы увидим, что эпигенетический возраст начнет отставать от хронологического. Таким образом, можно подумать, что это интервенция снизила эпигенетический возраст, а на самом деле это просто он медленнее увеличивается сам по себе.
Но даже не это является главной проблемой эпигенетических часов. Главная проблема в том, что показана лишь корреляция эпичасов с возрастом (сильная) и смертностью (крайне слабая). Но корреляция не равно причинность! Это означает, что если мы повлияем на эпигенетические маркеры, то из этого вовсе не следует, что мы повлияем на старение. Это можно сравнить со счетчиком пробега автомобиля: пробег очень сильно коррелирует с техническим состоянием авто, но скрутив пробег мы жизнь автомобилю не продлим! И есть таки исследования, которые говорят в пользу того, что эпигенетические часы — это просто счетчик. Например, употребление фолиевой кислоты и В12 уменьшало эпигенетический возраст женщин на целых 2.7 года! Ни витамин В12, ни фолиевая кислота, ни их комбинации не продлевали жизнь ни в одном исследовании. Далее, употребление витамина D пациентами снижало эпигенетический возраст на 1.8 года. Однако мы знаем, что витамин D3 в добавках не влияет на смертность. Употребление мяса птицы было связано со статистически значимым уменьшением показаний других эпигенетических часов — Intrinsic Epigenetic Age Acceleration (IEAA). Явно, что мясо птицы никак не влияет на старение. Также эти часы не смогли предсказать риск коронарной болезни. Еще одним аргументом является то, что у обезьян на ограничительной диете эпигенетический возраст был в среднем на 7 лет меньше чем у контрольной группы! Посмотрите на иллюстрацию снизу:
некоторые обезьянки практически “впали в детство”! Но ограничение калорийности на деле если и продлевает жизнь макакам, то лишь совсем немного, не более чем на пару лет. Конечно, это были не часы Хорвата, однако все равно это является аргументом в пользу гипотезы о том, что эпигенетические изменения в принципе являются следствием старения, а не его причиной.
Существуют и другие эпигенетические часы, например, GrimAge. Эти часы уже предсказывают смертность намного лучше чем часы Хорвата, но проблема корреляции и причинности для них выражена еще сильнее: дело в том, что эти часы построены на корреляции сайтов метилирования с биохимическими маркерами, которые в свою очередь коррелируют со смертностью. В общем, корреляция на корреляции и корреляцией погоняет.
В заключение, хотелось бы подытожить, что на сегодняшний день нет доказательств, что какой-либо метод определения биологического возраста можно использовать для предсказания эффективности антивозрастных интервенций. Поэтому подумайте дважды прежде чем тратить деньги и сдавать кровь на модные нынче эпигенетические часы или теломеры.
А чтобы лучше понимать, где правда, а где вымысел или ложь в исследованиях старения, посмотрите мою лекцию:
