Цитокины и рак

Побывал на лекции Сергея Гривенникова под названием “Цитокины — регуляторы воспаления и рака” (очень интересной), делюсь впечатлениями.

Я когда решил туда идти, среагировал на слово “цитокины”. Это такие важные пептидные гормоны, играющие центральную роль в работе иммунной системы. Они регулируют воспалительные процессы, зачастуя прямо их индуцируя. Такие ощущения, как опухание, покраснение, зуд и боль субъективно неприятны, но имеют адаптивный смысл, поэтому иммунная система и умеет их произвольно “включать” с помощью таких вот ферментов. Как я уже писал, иммунная система активно выделяет цитокины в ответ на попадание в организм бактериальных липополисахаридов, и их перепроизводство обуславливает тяжесть и летальность септических состояний. Чем глубже мы погружаемся в работу над нашими сорбентами для ЛПС в качестве терапии при сепсисе, тем яснее становится, что нужно как-то врубаться в эти иммунологические каскады и думать, что делать с тем, что “ниже по течению”.

Лекция оказалась “про рак” в гораздо большей степени, чем про цитокины, и их она затрагивала довольно фрагментарно, лишь постольку поскольку они имеют отношение к раку. Но это оказалось очень интересно и вовремя. Я как раз недавно пытался разобраться в том, удалось ли придумать какие-то способы, рекрутирующие иммунную систему для борьбы со сформировавшимися опухолями, но понял, что чтобы в это врубиться, нужно вообще все остальные дела забрасывать, и читать, читать, и читать.

Иммунная система занимается тем, что отделяет в организме “своё” от “чужого”. Что считать своим, а что чужим, в данном случае из философской области переходит в сугубо практическую. Потому, что “чужое” будет немедленно расщеплено, переварено, и разобрано на кусочки, для этого развилось очень много взаимно дополняющих механизмов.

Раковые клетки, как известно, это клетки собственного организма (за несколькими вопиющими исключениями), ведущие себя провокационным образом. Иммунная система, согласно традиционным представлениям, их не распознаёт как что-то чужое, и позволяет им бесконтрольно размножаться, что и приводит к росту опухоли. В принципе, иммунитет можно откалибровать на что угодно, и есть куча состояний (“аутоиммунные болезни”), при которых эта калибровка сбивается и иммунитет атакует ткани собственного организма. Чтобы этого не происходило, у нас для этого даже есть специальный орган в теле — тимус, “вилочковая железа”, в ней как раз расщепляются слишком деятельные лимфоциты, распознающие ткани своего организма как чужие. Раз с раком такого не происходит, интересно попробовать разобраться почему.

С нашим образом жизни такие первобытные представления иммунной системы о “своём” и “чужим” вяжутся не всегда хорошо. Пересаженная донорская почка, например, будет считаться “чужой”, и если не принять меры, будет атакована именно иммунной системой. “Группы крови” и их совместимость — явление той же природы. За установление первых закономерностей этих механизмов Питер Медавар в 1960 получил Нобелевскую премию (он пересаживал кроликам кусочки кожи и обнаружил много интересного, например, то, что каждый последующий кусочек отторгается быстрее предыдущего, будто в кролике что-то приработалось, и на второй раз лучше справляется с поставленной задачей; до этого считалось, что отторжение это сбой, а не успех).

Или вот рак — ужасная, смертельная болезнь. Как известно, эволюция в живых организмах умеет замечательно справляться со всем ужасным и смертельным, создавая для этого сложнейшие, причудливейшие механизмы (взять например иммунную систему). Проблема с раком заключается в том, что болеют им уже обычно после наступления репродуктивного возраста, поэтому дарвиновский отбор его просто “не видит”. Некто оставил большое потомство к 30 годам, а в 40 заболел и умер. В популяции такой генотип будет закрепляться, а отсеиваться будет такой, при котором есть большой шанс не дожить до 20.

Поэтому иммунная система всё делает скорее всего правильно не только со своей точки зрения, но и с нашей. Скорее всего её действительно трудно настроить таким образом, чтобы она могла одновременно и надёжно узнавать раковые клетки к 40 годам, и не уничтожать организм в детстве, перейдя в режим “аутоиммунного заболевания”. Оптимизировать приходится сразу по двум взаимно противоречащим параметрам. Так, тот же тимус в детстве и молодости имеет довольно мясистый и аппетитный вид, а к пожилому возрасту бледнеет и скукоживается втрое. Никто не рассчитывал, что мы захотим жить так долго, “в коде скопилось очень много хэритэйджа”.

Но вот эти рассуждения, они более менее в мэйнстриме современных представлений, и им посвящено много исследований, и некоторые из них даже успешно проходят клинические испытания. Смысл таких решений — несмотря на низкую иммуногенность раковых клеток, подключить иммунитет к их расщеплению, как-то научить его распознавать их поверхность как антигенную.

Лектор же рассказывал о других исследованиях, которые изучают обратную последовательность. А именно, как работа иммунитета может повлиять на возникновение рака, поспособствовать его возникновению. В качестве “работы иммунитета” здесь рассматривается именно экспрессия различных цитокинов, “воспалительный фон” в каком-то органе. Конкретные пути реализации рассмотрим дальше, а пока просто подумаем о самой постановке вопроса.

Идее, что воспалительный процесс может способствовать возникновению рака, уже наверное больше сотни лет. Но вот именно в последние годы это начали изучать более вдумчиво и получили интересные результаты.

Есть такая классическая схема из обзора 2000 года, “hallmarks of cancer” (а вот её расширенный вариант 2011 года):

Cell. 2000 Jan 7;100(1):57–70. The hallmarks of cancer. Hanahan D, Weinberg RA.

Она как бы отвечает на вопрос чем раковые клетки отличаются от здоровых. Как минимум некоторые (а якобы вообще все) из этих отличительных признаков регулируются (по крайней мере частично) цитокинами. Мы до этого пытались рассуждать в ключе “как бы иммунитету уничтожить раковую опухоль”, но вполне возможно, что сам иммунитет смотрит на проблему противоположным образом. И раковую опухоль он считает чем-то вроде раны, которую нужно залечить (по крайней мере, на начальном этапе). Для этого нужно выключить у них апоптоз (программируемую клеточную гибель), а рост эпителиальных клеток и сосудов включить посильнее, как будто это простая ссадина. При их зарастании как раз активируются похожие процессы. И прекрасно известно (см схему вверху), что именно такие свойства и отличают раковую клетку от здоровой — апоптоз у неё не работает, зато опухоль “купается в факторах роста”.

Но это спекуляции, а есть ещё и экспериментальные данные.

Во первых, есть много исследований эффекта от долговременного приёма нестероидных противовоспалительных анальгетиков (типа аспирина) на заболеваемость раком. Из общих соображений кажется, что “пичкать себя таблетками” нехорошо, во многих смыслах это действительно нехорошо, особенно для веществ с неизвестным механизмом действия, но вот применительно именно к раку и аспирину эффект оказался противоположным: [1, 2, 3, 4]. Такой профилактический приём аспирина приводит к снижению заболеваемости раком толстой кишки на 30–40%!

Во вторых, известно, что 20–25% злокачественных опухолей формируются на месте органов, в которых идёт хронический воспалительный процесс. Это может быть колит, простатит, эрозия шейки матки, многое другое. Причём в эти цифры не включены хронические воспаления, вызванные факторами среды или диеты, то есть, например, лёгкие курильщика. По ним статистика отдельная. Цифры, как мне показалось, довольно пугающие, мотивирующие на то, чтобы поискать у себя хронические воспалительные процессы, пусть даже внешне безобидные, и что-то с ними сделать.

В этих воспалённых органах уровень экспрессии цитокинов, очевидно, будет отличаться от здоровых, и возникает соблазн оценить именно их вклад в процесс канцерогенеза. Это и делается последние 10–15 лет на животных моделях.

Схема эксперимента такая: берутся мышки и в пищу им подмешивают мутагенное вещество. Само по себе это рак не вызывает, но на этом их мучения не заканчиваются, их сажают на диету, которая вызывает у них хронический колит (воспаление кишечника). И в результате такого комбинированного воздействия уже вырастают опухоли. Процент заболевших мышек и размеры опухолей можно измерить количественно, по этим цифрам и оценивают эффективность принимаемых мер.

Меры же были такие: с помощью хитрых методов генетической инженерии, в эксперименте использовали особенных мышей, которые не умели вырабатывать определённый цитокин IL23. Именно этот цитокин был выбран из десятков других, потому, что по уровню его экспресии больные и здоровые ткани кишечника отличались наиболее сильно.

И оказалось, что по сравнению с обычными мышами, такие генетически модифицированные заболевали раком на 20% реже. То есть, вклад ИЛ23 оказался действительно оказался вполне весомым.

Здесь возникает тонкий и интересный момент. Как известно, кишечник это не стерильный орган, и в нём живёт множество бактерий. Иммунитет прекрасно умеет их узнавать, и раз у нас (и здоровых мышей) нет постоянно колита, значит они от него как-то прячутся. В кишечнике эта проблема решается с помощью покрытия его стенок специальной слизью, “мукусом”, которая и выступает физическим барьером между тканями организма и микробиотой. Если целостность этого барьера нарушается, например, из-за перерождения вырабатывающих его клеток эпителия во что-то другое, бактерии из кишечника будут проникать в ткани кишечника и в системный кровоток, это вызовет иммунный ответ и повышение экспрессии цитокинов. Происходит своего рода резонанс — выделяющиеся в качестве иммунного ответа цитокины способствуют дальнейшему перерождению эпителиальных клеток в раковые, запрещая им умирать по механизму апоптоза и стимулируют их размножение, повышая экспрессию факторов роста тканей.

Лёгкие, пищевод, кожа, желудок — всё это, как и кишечник, не стерильные органы, и логично ожидать, что канцерогенез на фоне воспалительного процесса там может идти по описанной схеме — ускоряясь цитокинами через содействие бактерий. Я постеснялся задать вопрос, что можно ожидать для, скажем, рака поджелудочной железы, где бактерий вроде бы нет. А другой товарищ спросил, и не просто спросил, а сослался на какие-то свои данные, по которым рак без бактерий это вообще экзотическая вещь, и так или иначе они всегда вовлечены в процесс его образования. Фиг знает, наверное это слишком смелое высказывание, но он был вполне уверен в своих словах — тут смотря насколько глубоко копать.

Лектор не то, чтобы с ним согласился, но упомянул результаты по применению антибиотиков при терапии того же рака поджелудочной железы. Сказал, что да, хотя в ней самой микробиоты и нет, но антибиотикотерапия в данном случае снижала скорость роста опухолей, видимо, через какие-то посреднические механизмы.

В частности, рассказал о каком-то особенном миокардите (вызываемом особенными бактериями), и что когда у госпитализируемых находят именно эту микрофлору в воспалённом миокарде, их сразу направляют на колоноскопию, потому, что в системный кровоток она чаще всего попадает именно через переродившиеся в раковые клетки кишечника.

В качестве вишенки на торте лектор рассказывал о формирующейся сейчас концепции “cancer immunosurveillance” (“иммунонадзору за раком”), согласно которой иммунная система в нормальной ситуации таки ведёт надзор за клетками, перерождающимися в раковые и успешно блокирует их рост. А уже сформировавшиеся опухоли образуются из клеток, эволюционировавших в течение многих лет под давлением отбора иммунитета именно таким образом, чтобы уметь от него ускользать. Ведётся отбор на иммуногенность, и когда наконец раковые клетки решают задачу её снижения, развивается опухоль. С точки зрения эволюционной биологии, действительно, очень правдоподобный сценарий. И, как раз, те формы рака, для борьбы с которыми сейчас научились рекрутировать иммунитет (вроде меланомы), образуются из наиболее сильно мутировавших клеток.

Show your support

Clapping shows how much you appreciated Ivan Bessonov’s story.