Auf der Reise zum Mittelpunkt des Lebens: Die Ankunft

Will man Krebs verstehen, muss man sein „Innenleben“, das Innere der Krebszellen, erkunden. Wir wollen darum jetzt unsere Reise in die eukaryotische Zelle beginnen, in die Zelle mit dem Kern. Die Bezeichnung „eukaryotisch“ kommt aus dem Griechischen, wobei Karyot übersetzt „Kern“ , eu- soviel wie „wirklich“ oder „gut“ bedeutet; eukaryot soll damit in etwa „Kern wirklich vorhanden“ heißen. Die Zellen der Menschen, der Tiere und der Pflanzen gehören alle zur Gruppe der eukaryotischen Zellen. Sie unterscheiden sich untereinander weniger als sie sich von den prokaryotischen Zellen der Bakterien unterscheiden, die keinen abgegrenzten Zellkern haben.

Wie wichtig der Unterschied zwischen Eukaryoten und Prokaryoten ist, kann man sich am besten verdeutlichen, wenn man die medikamentöse Behandlung einer Bakterieninfektion mit der Behandlung einer Krebserkrankung vergleicht. In beiden Fällen wuchern im Körper „feindliche“ Zellen, in beiden Fällen soll die Therapie die „Feinde“, die krankmachenden Zellen, treffen, aber die eigenen Zellen schonen. Beide Arten der Behandlung wurden vor 60–70 Jahren noch als „Chemotherapie“ bezeichnet, weil man in beiden Fällen ein Zellgift nutzt, um Zellen chemisch zu zerstören. Heute unterscheidet man sehr klar zwischen den beiden Formen der Therapie. Die Behandlung der bakteriellen Infektionen wird als Antibiotika-Therapie bezeichnet, während der Begriff Chemotherapie sich in der Regel auf eine Krebsbehandlung bezieht.

Der Namensunterschied spiegelt aber letztendlich nur den dramatischen Unterschied im Spektrum der Nebenwirkungen ab. Die Behandlung einer Infektion mit Antibiotika bereitet einem sonst gesunden Menschen kaum Schwierigkeiten. Eine Chemotherapie dagegen vergleicht man mit einem „Kampf“. Sie wird oft von schweren Nebenwirkungen begleitet. Unsere heutigen Antibiotika sind zwar Zellgifte, sie greifen aber ausschließlich die prokaryotischen Zellstrukturen der Bakterien an. Eukaryotische Zellstrukturen unterscheiden sich ausreichend von den prokaryotischen, um von den Antibiotika nicht bekämpft zu werden. Die eukaryotischen Zellen bleiben darum verschont. Zellgifte, die Krebszellen angreifen, richten sich jedoch gegen Strukturen und Funktionen von eukaryotischen Zellen. Sie können darum alle eukaryotischen Zellen beschädigen, was sich in entsprechenden Nebenwirkungen niederschlägt.

Der Unterschied zwischen Krebs- und gesunden Zellen ist viel feiner und liegt im Detail. Je besser Wissenschaftler diese Details verstehen, desto spezifischer und nebenwirkungsärmer kann die Therapie werden. Für den Laien werden diese Details allerdings immer schwieriger zu begreifen. Die Krebsforschung hat in den 60 Jahren seit der Einführung der Chemotherapie enorme Fortschritte erzielt und durch mehrere Paradigmenwechsel die Tumortherapie immer wieder neu definiert. Als Laie ist es schlicht und einfach unmöglich, diese Entwicklungen in allen ihren Aspekten zu verfolgen und nachzuvollziehen. Eine Annäherung ist aber durchaus möglich.

Wenn man versteht, wie Krebszellen funktionieren, versteht man auch besser, wo die Therapie ansetzt, warum sie mehr oder weniger erfolgreich ist. Um anzufangen, könnte man seine Biologie-Schulbücher wieder hervorholen. Ich schlage Ihnen aber eine andere Art von Biologie-Unterricht vor. Lassen Sie uns die eukaryotischen Zellen wie ein ganz neues, fantastisches Land erobern. Um in das Innere der Zelle eindringen zu können, schrumpfen wir am besten auf die Größe eines Makromoleküls, zum Beispiel die eines Proteins, und beginnen unsere Reise frei schwimmend in der Flüssigkeit die alle Zellen umgibt, im extrazellulären Raum.


Vergleicht man eine einzelnstehende eukaryotische Zelle mit einer Stadt, dann wäre sie eine kugelige Burg in einem Meer aus Flüssigkeit. Wie die Burg ist auch die Zelle von „Mauern“ umgeben, die sie vor der Außenwelt schützen. In der Mauer gibt es Fenster, Schleusen und Tore, alle von Wächtern bewacht. Biologen nennen diese Mauer, die aus zwei Schichten Fett besteht, Plasmamembran oder Zellmembran. Heranschwimmende fettartige Bläschen verschmelzen sofort mit ihr, so wie Fettaugen auf der Suppe ineinanderfließen. Ihr fettartiger Inhalt schafft es durch die Mauer hindurch, in den Zellinnenraum hinein. Wasserlösliche Moleküle, egal ob kleine, wie zum Beispiel Vitamine, oder große, wie die Proteine, bleiben dagegen ausgeschlossen. Durch winzige Fenster, die Poren in der Plasmamembran, kann nur reines Wasser hinein oder heraus fließen. Als Makromoleküle, als Proteine, sind wir definitiv viel zu groß, um hindurch zu passen.

So bleibt uns genug Zeit, diese kugelige Mauer von außen genauer zu betrachten. Wir entdecken an ihr und in ihr viele „Artverwandte“, Proteine wie wir, große und kleine, kugelige und lang gestreckte, einfache und komplexe. Die meisten dieser Proteine tragen viel Schmuck. An ihren Aminosäuren-Ketten hängen mehr oder weniger komplexe Zuckerstrukturen, die offensichtlich als Erkennungszeichen dienen. Sie funktionieren wie frueher die Wappen und die bunten Flaggen der Ritter: Die beflaggten Proteine an der Zellmauer zeigen buchstäblich „Farbe“. Einige der im extrazellulären Raum schwimmenden Proteine scheinen diese Flaggen zu kennen. Sie orientieren sich an ihnen und interagieren mit den Flaggenträgern.

Schematische Abbildung einer Zellmembran. Grün - der extrazelluläre Raum, gelb - die intrazelluläre Flüssigkeit, die Cytoplasma, lila - Membranproteine, grüne Kugeln - Zuckerstrukturen, grau - die Membranbausteine (Phospholipide), dazwischen vereinzelt in gelb Choleterin. Quelle: http://www.egbeck.de/skripten/11n/bs11-11n.htm

Die Membranproteine in und an der Mauer hängen einzeln, zu zweit oder in Gruppen zusammen. Manche liegen eher locker auf der Außenseite der Mauer, andere wiederum durchqueren sie, stecken fest, Kopf und Arme draußen, Beine drinnen. Manchmal verändert sich ihre Haltung, vielleicht weil sie jemand drinnen an den Füssen kitzelt. Sie können sich aber offensichtlich weder weiter nach außen bewegen, noch in die Zelle hinein rutschen. Entlang der Membran gleiten sie aber frei herum und verändern so ihre absolute Position an der Zelloberfläche.

Überhaupt ist in dieser Mauer alles in Bewegung. Sie dehnt sich hier aus, dort zieht sie sich leicht zusammen. Ihre fettartigen Bausteine gleiten aneinander vorbei, sie lassen neue Bausteine hinein schmelzen. Die Stadt wächst oder schrumpft, verändert ihre Form. Die Mauer bleibt stabil, jedoch gleichzeitig flexibel. Die Proteine in der Mauer, die seitlich in dieser lockeren Masse gleiten, treffen auf andere Membranproteine. Manchmal erkennen sie einander und begrüßen sich herzlichst; zumeist bleiben sie eine Weile zusammen, um sich auszutauschen, und trennen sich dann wieder. Manche aber lassen einander nicht mehr los, sie bilden Proteinkomplexe.

Sie alle wirken sehr beschäftigt. Einige haben sich verbunden, um Kanäle oder Schleusen zu bilden. Sie bewachen diese mit scharfen Augen. Entdecken sie ein bekanntes Molekül außerhalb der Mauer, öffnen sie das Tor oder die Schleuse einen Moment lang. Das bekannte Molekül darf durch ein Tor passiv in den Zellinnenraum hinein gleiten, oder wird durch eine Schleuse aktiv hinein befördert. Uns scheint auf unserer Reise aber niemand zu kennen und so werden wir auch nirgends eingelassen. Überhaupt sind wir als Makromoleküle viel zu groß, für uns wären nicht einmal die größten Tore oder Schleusen groß genug. Um zu erkunden, ob und wie Proteine und andere Makromoleküle in die Zelle hereindringen können, hängen wir uns darum an ein den Wächtern bekanntes Protein an, das gerade herangeschwommenen kommt. Als blinder Passagier wollen wir uns mit ihm in die Zelle hinein schmuggeln lassen.

Der Plan geht auf: Mit ihm zusammen überwinden wir zwar die Mauer, landen jedoch nicht direkt im Zellinnenraum. Zusammen mit unserem Schleuser und dem bekannten Wächter sitzen wir auf einmal gemütlich in einer Art Gondel, die sich von der Mauer in die Zelle hinein bewegt. Sobald die beiden, fremdes Protein und Wächter, in Verbindung traten, hatte sich die Membran mit uns alle in die Zelle hinein gestülpt, wie eine Kaugummiblase. Die Blase, die uns umgibt, besteht also aus dem gleichen Material wie die Mauer. Auf der Innenseite der Zellmembran, direkt an der Mauer, hat sich die Blase abgeschürt, wurde sofort an ein Seil angehängt, mit einem kleinen Motor ausgestattet und verwandelte sich so in unsere Gondel. In ihr werden wir nun langsam tiefer in die Zelle hinein befördert.


Biologen würden unsere Membrangondel als Vesikel bezeichnen. Den Prozess, durch den wir in die Zelle gelangten nennen sie Endozytose.

Jedes Makromolekül, das in eine Zelle hineingelangen soll, landet als erstes in solch einer Vesikel, in einer “Gondel”. Kleinere wasserlösliche Moleküle wie Zucker oder Aminosäuren, die meisten Vitamine oder manche Medikamente benutzen degegen spezifische Kanäle oder Transporterproteine, streng bewachten “Tore” oder “Schleusen”. Nur fettartige Moleküle können mit der Membran verschmelzen und sie auf diese Art frei durchqueren.
Drei Möglichkeiten, als kleines Molekül die Zellmembran zu durchqueren. Hydrophobes Teilchen = fettartiges Molekül, hydrophiles Teilchen = wasserlösliches Molekül. Das “Protein” stellt einen Kanal (“Tor”) dar, der “Carrier” ein Transportprotein (“Schleuse”). Quelle: http://www.medizinfo.de/arzneimittel/resorption/membranaufbau.shtml

Wenn man Medikamente entwerfen will, die nur ganz bestimmte Zellen wie zum Beispiel Krebszellen angreifen sollen, spielen diese Unterschiede eine wesentliche Rolle. Die allermeisten Medikamente müssen in den Innenraum der Zellen eindringen, um ihre Wirkung entfalten zu können. Da fettartige Wirkstoffe dabei einfach durch die Membran hindurch gleiten, verteilen sie sich gleichermaßen auf alle Zellen entlang des “Weges”. Um sich zu schützen, verändert der Körper solche Wirkstoffe umgehend so, dass sie wasserlöslich werden. Diese wichtige Aufgabe übernehmen die Leberzellen. Allen Substanzen, die wir mit der Nahrung aufnehmen, strömen mit dem Blut zuerst durch die Leber. Ihre Zellen sind mit hochaktiven Enzymen ausgerüstet, welche allerlei körpereigne oder -fremde Substanzen oxidieren können. So sorgt die Leber dafür, dass andere Organe vor Toxinen geschützt bleiben. Die in der Leber entstandene, wasserlösliche Form eines fettartigen Wirkstoffs kann nicht mehr unkontrolliert in andere Zellen des Körpers gelangen, sondern bleibt im Blut und wird durch die Nieren in den Urin entsorgt. Unser Körper wird durch dieses Zusammenspiel der Leber und Nieren buchstäblich entgiftet.

Wasserlösliche Medikamente dagegen sind auf einen Transport in die Zelle hinein angewiesen um ihre Wirkung zu entfalten. Sie nutzen meistens die bereits erwähnten Kanälen (“Tore”) oder Membrantransporter-Proteinen (“Schleusen”), mittels derer sich bestimmte Zellen mit Nährstoffen versorgen. Jeder dieser Kanäle, jeder Membrantransporter ist spezifisch für eine bestimmte Klasse von Molekülen. Molekül und Kanal oder Schleuse passen zueinander wie ein bestimmter Schlüssel in ein bestimmtes Schloss passt. Eine Veränderung in der Struktur des Moleküls kann dazu führen, dass der entsprechende Kanal oder Transporter den Durchlass verweigert. Der veränderte Schüssel passt dann nicht mehr in das Schloss. Wasserlösliche Wirkstoffe jedoch ähneln in ihrer Struktur einem bestimmten Nährstoff so stark, dass sie zu den entsprechenden Kanal oder Transporter passen. Sie dringen deshalb in diejenigen Zellen ein, welche die spezifischen Kanäle oder Transporter besitzen.

An der Zellmembran entscheidet sich also, ob der wasserlösliche Wirkstoff eines Medikaments in eine bestimmte Zelle hineindringen und seine Wirkung entfalten kann.

Hier, an der Membran, unterscheiden sich Krebszellen durchaus von den gesunden Zellen. Sie besitzen oft mehr oder weniger Kanäle als die benachbarte gesunde Zelle, oder sind sogar mit anderen Kanälen und Transporter ausgestattet als die gesunden Zellen. Durch die detaillierte Erforschung der Zellmembran werden immer mehr solche Unterschiede bekannt. Diese können beim Design von Wirkstoffen gezielt ausgenutzt werden, was sich in der Praxis aber aber weiterhin als extrem anspruchsvoll und mühsam heraus stellt.

Viel einfacher ist es dagegen, Proteine zu entwerfen, die bestimmte Merkmale an der Zellmembran spezifisch erkennen. Die Natur hat dies in Form der Antikörper vorgemacht, den spezifischsten und anpassungsfähigsten Erkennungsmoleküle, die man sich nur ausdenken kann. Jedes tierische oder menschliche Lebewesen ist auf sie angewiesen, um schädliche Eindringlinge abzuwehren. Bestimmte weiße Blutzellen produzieren eine fast unermesslich breite Vielfalt verschiedener Antikörper. Sobald einer dieser Antikörper eine körperfremde Struktur entdeckt, wird seine Produktion gezielt angeregt. Im Blut vermehren sich dann genau diejenigen Zellen, die diesen Antikörper herstellen, und sie produzieren ihn in großen Mengen.

Wissenschaftler haben gelernt, die zellulären Prozesse der Antikörperbildung auszunutzen, um Antikörper gegen jede erdenkliche Struktur zu erzeugen - also auch gegen diejenigen Membrankomponenten, die als krebsspezifisch entdeckt wurden. Solche krebsspezifischen Antikörper sollten die perfekte Verkörperung der von den Arzt und Visionär Paul Ehrlich ersonnenen „magischen Kugel“ sein, die allein das Krebsgewebe treffen, das gesunde aber verschonen soll.

In der Praxis scheiterten allerdings die meisten Versuche einer Antikörper-Therapie über viele Jahre, was vor allem daran lag, dass Antikörper gegen menschliche Strukturen in anderen Spezies erzeugt werden mussten. Ein Mensch bildet im Normalfall keine Antikörper gegen menschlichen, also körpereigenen Zellbestandteile. So werden menschliche Krebs-Strukturen zum Beispiel Mäusen gespritzt, die darauf mit der Bildung von entsprechenden Antikörper reagieren.

Diese Antikörper kann man anschließend aus dem Blut der Mäuse extrahieren. Typischerweise bekommt man dabei aber ein Antikörper-Gemisch; man bezeichnet dieses als polyklonal. Die Antikörper des polyklonalen Gemischs richten sich zwar alle gegen die eine Krebs-Struktur, die der Maus gespritzt wurde, unterscheiden sich aber in ihrem spezifischen Ziel, welches als Epitop bezeichnet wird. Manche erkennen ein Epitop am Ende der Krebs-Struktur, andere in der Mitte, wieder andere am Anfang. Sie unterscheiden sich zudem auch in ihrer jeweiligen Bindungsfähigkeit. So können mehrere Antikörper im Gemisch ein bestimmtes Epitop erkennen, aber einer von ihnen wird besonders stark binden, er wird sich richtig dran “klammern” und nicht mehr loslassen. Ist er in großen Mengen im Gemisch vorhanden, werden die anderen Antikörper kaum noch eine Chance haben, an das betreffende Epitop heran zu kommen.

Alternativ zur Extraktion der Antikörper aus dem Blut kann man auch aus der Milz der infizierten Maus die Antikörper-produzierende weiße Blutzelle isolieren. Jede einzelne dieser Zellen produziert genau eine Sorte Antikörper. Sie werden zunächst mit Blutkrebszellen verschmolzen, um sie in die vermehrungsfähigen Hybridoma zu verwandeln, und dann vereinzelt. Aus jeder ursprünglichen Blutzelle, die nun als einzelne Hybridomzelle vorliegt, entsteht durch Zellteilung ein Klon, in dem alle Zellen identisch sind. Sie produzieren darum alle den gleichen Antikörper. Solch ein Antikörper wird darum als monoklonal bezeichnet. Indem man die von verschiedenen Klone produzierten einzelnen Antikörper prüft, kann man den einen Antikörper identifizieren, der sich am besten für die angestrebte Anwendung eignet. Man kann zum Beispiel Antikörper gewinnen, die an einem spezifischen Epitop binden. Darüber hinaus kann man sich zwischen stark oder schwach bindenden Antikörpern entscheiden.

Monoklonale Antikörper verhalten sich einheitlicher, ihre Wirkung ist besser vorausschaubar - sie sind darum auch zuverlässiger. Für therapeutische Zwecke werden sie darum bevorzugt. Und sie haben einen zweiten, wesentlichen Vorteil: Solange man darauf achtet, die produzierenden Zellklone am Leben zu halten, kann der ausgewählte Antikörper unbegrenzt neu produziert werden.

Körperfremde, in unserm Beispiel von der Maus generierte Antikörper - egal ob poly- oder monoklonal - haben beim Einsatz im Menschen aber einen großen Nachteil: Werden sie in die Blutbahn eines Menschen eingespritzt, stuft dessen Immunsystem sie als „Feinde“ ein. Der Patient erlebt dies meistens als milde allergische Reaktion, selten aber entwickelten mit Maus-Antikörpern behandelten Patienten aber auch einen lebensbedrohlichen anaphylaktischen Schock. Die Folge der Immunreaktion im Körper des Patienten ist aber immer der Verlust der Wirksamkeit, weil sich im Blut der Patienten menschliche Antikörper gegen die fremden, in unserem Beispiel krebsspezifischen Maus-Antikörper bilden und diese inaktivierten.

Erst als die Wissenschaftler gelernt hatten, die ursprünglich im Tier erzeugten Antikörper über gentechnische Verfahren so zu modifizieren, dass sie von menschlichen nicht mehr zu unterscheiden waren, stellten sich auch die ersten therapeutischen Erfolge ein. Mit Rituximab wurde 1997 zum ersten Mal ein Antikörper für die Behandlung von Krebs zugelassen, in diesem Fall für einige Formen von Blutkrebs die zur Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome gehören.

Bei diesen Patienten ähneln die Lymphomzellen sehr stark bestimmten gesunden weißen Blutzellen, den B-Zellen, und präsentieren darum an ihrer Oberfläche oft die gleichen Merkmale wie diese, zum Beispiel das CD20 Antigen. Bildlich gesprochen hissen diese Tumorzellen an ihrer „Mauer“ die B-Zellen-spezifische “Flagge” CD20. Der Antikörper Rituximab erkennt genau diese “Flagge” und bindet an den jeweiligen “Flaggenträger”. Er markiert so die Zelle und signalisiert damit dem menschlichen Immunsystem, dass diese Zelle „fremd“ oder von Viren befallen sei. Das Immunsystem schickt daraufhin sofort die schweren Waffen, die körpereigenen natürlichen Killer-Zellen (NK-Zellen) los, um die antikörpermarkierten Zellen zu vernichten. In Folge werden die Blutkrebszellen dezimiert, aber eben auch normale B-Zellen. Die auf B-Zellen angewiesene Immunabwehr des Patienten wird somit stark gehemmt. Zum Glück aber präsentieren bestimmte Vorläufer der B-Zellen das CD20 Antigen nicht und überleben darum den Angriff. Aus ihnen werden sich nach Beendigung der Therapie neue, gesunde B-Zellen entwickeln. Das angegriffene Immunsystem des Patienten regeneriert sich also selbst.

Die Zulassung eines zweiten therapeutischen Antikörpers für die Behandlung von Brustkrebs, Trastuzumab, folgte nur knapp ein Jahr später. Im Gegensatz zu Rituximab, das zunächst als Antikörper gegen ein bestimmtes Merkmal entwickelt wurde, das auch gesunde B-Zellen zeigen, richtete sich die Entwicklung von Trastuzumab vom Anfang an auf ein Oberflächenmolekül der Brustkrebszellen. Aus diesem Grund wird Trastuzumab - und nicht Rituximab - als das erste zugelassene zielgerichtete Medikament gegen Krebs gefeiert.

Wissenschaftler sind schon sehr lange auf der Suche nach krebsspezifischen Merkmalen auf der Oberfläche der Krebszellen. Sie bezeichnen ihre Funde als „tumor targets“, als Zielscheiben für die Krebstherapie. An der Oberfläche einiger sehr aggressiver Brustkrebszellen finden sich unwahrscheinlich große Mengen des Membranproteins HER2neu, fest verankert in der Plasmamembran. Wir sind ihnen auf unserer Reise als Makromolekül bereits begegnet: als Membranproteine, die in der “Mauer” steckten - “Beine” in der “Burg”, “Kopf” und “Arme” nach Außen gestreckt. Es gibt auch gesunde Zellen mit HER2neu in der Membran, dann allerdings in deutlich geringeren Mengen.

HER2neu findet sich nicht umsonst an der Membran, ist aber kein “Flaggenträger” wie CD20 sondern ein Rezeptor. Bildlich gesprochen erfüllt HER2neu an der “Mauer” der “Zellenburg” die Funktion eines “Empfangsherren”, der Ausschau hält nach einem ganz bestimmten “Gast”, ein Wachstumshormon. Wenn er ankommt, hat er eine wichtige Botschaft mitgebracht, in diesem Fall eine Wachstumsbotschaft. Die Zelle muss sich dann nämlich so schnell wir möglich teilen, zum Beispiel, weil der Körper eine Verletzung im Gewebe schließen muss.

Der “Gast” selber, das Wachstumshormon, ist ein Peptid, ein kleines Protein. Er kann die Mauer genau so wenig überwinden wie jedes andere wasserlösliche Molekül. Die einzige Art, wie er seine Botschaft der Zelle übermitteln kann, ist der direkte Kontakt zu seinem Rezeptor, zu seinem “Empfangsherren”. Die einzige und wesentliche Aufgabe der HER2neu “Empfangsherren” ist, diese Teilungsbotschaft in das Zellinnere hinein zu übertragen. In unserem Bild empfangen sie den Botschafter mit ihren “Armen” und signalisieren gleichzeitig mit ihren “Beinen” im Inneren der Zelle, dass ein Botschafter angekommen ist. Ist der Rezeptor in großen Mengen an der Oberfläche einer Krebszelle vorhanden, stachelt er darum die Zelle geradezu an, sich zu teilen und zu vermehren.

Warum und wie das geschieht ist eine andere Geschichte. Wichtig ist jetzt nur, dass der HER2neu Rezeptor Wissenschaftlern aufgefallen ist, weil er in bestimmten Krebszellen in mächtiger Überzahl agiert. In manchen sehr aggressiven Formen von Brustkrebs gibt es an der Zellmembran hundertmal mehr HER2neu Makromoleküle wie auf gesunden Zellen. Zudem sind diese Protein-„Empfangsherren“ manchmal überaktiv, sie signalisieren mit ihren “Beinen” nach Innen, obwohl kein “Gast” weit und breit zu sehen ist.

Die Wissenschaftler haben darum eine Waffe gegen die überzähligen und übereifrigen “Empfangsherren” entworfen, einen Antikörper. Wird dieser in die Blutbahn gespritzt, erreicht er die Außenseite der Brustkrebszellen und inaktiviert HER2neu, indem er sich fest mit ihm verbindet. Der “Empfangsherr” wird dadurch daran gehindert, nach dem wachstumsfördernden “Gast” Ausschau zu halten. Mehr noch, aufgrund der Bindung des Antikörpers an HER2neu regt dieser die Zelle dazu an, beide in einer Blase einzuschließen. Wie in unserer Geschichte bildet sich aus der Zellmembran eine “Gondel”, die den Antikörper und HER2neu umschließt und mit ihnen in die Zelle hineinwandert. Ein Teil der “Empfangsherren” schaffen es zwar später zurück zur Mauer, sie wurden aber mächtig abgelenkt. In der Zwischenzeit hat die Krebszelle erst mal innehalten müssen. Die Signalkette, die sie zum Teilen angeregt hatte, wurde durch den Antikörper unterbrochen.

Der Erfolg der ersten zugelassenen therapeutischen Antikörper Rituximab und Trastuzumab in der Behandlung verschiedener Arten von Krebs führte zu einem Paradigmenwechsel in der Krebstherapie-Praxis. Die zielgerichtete Krebstherapie war geboren. Krankheiten, die als besonders aggressiv, schnell voranschreitend und austherapiert galten, wurden auf einmal — wieder und aufs neue — behandelbar. Mit der Zeit lernte man, dass sich der Einsatz der zielgerichteten Medikamente nicht nur in den schweren Fällen und nach Versagen aller anderen Therapien sondern auch in den frühen Phasen einer Krebserkrankung lohnt. Es zeigte sich, dass auch Patienten die sie als erste chemotherapeutische Behandlung in Rahmen einer Kombinationstherapie erhalten, von der zielgerichteten Antikörperbehandlung profitieren.

Die Einführung von Trastuzumab leitete in der Krebstherapie eine Wende in Richtung personalisierte Medizin ein. Zum ersten Mal wurde die Therapie an die genetische Signatur des Tumors angepasst. Nicht alle Non-Hodgkin-Lymphome präsentieren die CD20 “Flagge”. Der Einsatz von Rituximab macht erst Sinn, wenn bei einem Patienten das CD20 Antigen auf den Tumorzellen biochemisch nachgewiesen wurde. Nur etwa 20% aller Brustkrebs-Patientinnen haben ein Tumor mit HER2neu Amplifikation, doch nur sie können von einer Trastuzumab-Behandlung profitieren. Darum werden heute Brusttumorproben, die bei der Biopsie im Rahmen der Diagnose und des Stagings entnommen werden, routinemäßig auf HER2neu untersucht. Mit biotechnischen Methoden wird überprüft, ob die entnommenen Tumorzellen zu viele „Empfangsdamen“ an ihre Oberfläche “geschickt” haben. Ist dies der Fall, bieten Trastuzumab sowie seine Nachfolger Pertuzumab und Ado-Trastuzumab Emtansin - alles Moleküle die sich zielgenau gegen HER2neu und ihren Kolleginnen richten -, eine ausgezeichnete therapeutische Option.


Aber zurück zu unserer Reise als Makromolekül. Wir sind heute noch nicht einmal bis ins Innere der Zelle gekommen. Die Mauer - die Membran, welche die Zellen umschließt und beschützt - hat uns davon abgehalten. Unser Aufenthalt an der Mauer hat uns aber schon eine Menge offenbart. Wir haben verstanden, wie schwer es ist, in die Zelle hinein zu gelangen, egal ob als kleines Molekül oder Makromolekül, als Protein. Wir wissen nun, dass die Zellen sehr genau prüfen, wen und was sie hineinlassen. Außerdem haben wir erkannt, dass man bereits von außen Unterschiede zwischen gesunden und entarteten Zellen ausmachen kann.

Im Kampf gegen den Krebs sind diese Unterschiede das Entscheidende. Es ist die Kernaufgabe der Krebs-Grundlagenforschung, diese Unterschiede aufzuspüren, und eine wesentliche Aufgabe der Krebs-Therapieforschung und -entwicklung, diese Unterschiede therapeutisch auszunutzen. Auf der Suche nach dem entscheidenenden Unterschied lade ich Sie darum ein, unsere Reise in die Welten der Zellen und Makromoleküle in den kommenden Wochen in diesem Blog fortzusetzen.

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