Все, что вы хотели знать про рак и боялись спросить.
В отчёте американской организации по контролю за заболеваемостью за 2010 год указано: в старших возрастных группах от 45 до 64 лет онкология занимает первое место среди причин смертности; в возрасте старше 64 лет и с 5 до 14 лет — второе. Среди всех возрастов онкология уверено удерживает второе место, уступая лишь заболеваниям сердечно-сосудистой системы. Тем не менее, злокачественные новообразования вплотную подбираются к первому месту: в 2013 году от сердечно-сосудистой патологии умерло 611 тысяч американцев, а от онкологии — 584 тысячи.
Традиционно считается, что онкологические заболевания — это заболевания, проблема которых является для медицины новой. Отчасти это действительно так — но лишь по причине того, что до относительно недавнего времени основными причинами смерти людей были инфекционные и иные заболевания, которые уносили жизни раньше, чем неоплазия могла себя проявить. Но как видно из статистики американской организации по контролю за заболеваниями, онкология проявляет себя не только в предпенсионном и пожилом возрасте, но и в раннем периоде жизни человека. Поэтому неизвестная болезнь попала в поле зрения ещё античных врачей.
Путь от Гиппократа до наших дней
Из-за отсутствия диагностики внутренних изменений, античные врачи довольствовались описанием опухолей, локализующихся на кожных покровах. Гиппократ делил опухоли на два типа: один он называл «carcinos» («рак») — изъязвление кожных покровов, преимущественно злокачественного типа; второй тип — «skirros» («скир») — преимущественно доброкачественные опухоли, отличающиеся незначительным ростом. Римские врачи Цельс и Гален перевели гиппократовскую терминологию на латынь, тем самым закрепив в этимологии слово «Cancer» (рак) — слово, в современном мире нередко звучащее как приговор.
В Средневековье и Новое время врачам было не до рака — бушевали эпидемии, выкашивающие целые города, в результате войн люди получали страшные раны — все силы медицинского сообщества были брошены на разрешение этих проблем, а онкология была задвинута на задние ряды научного лектория. Тем не менее даже в это время врачи находили время описать один-другой вид рака. Джон Арден (John Arden), британский хирург, во время столетней войны описывает рак прямой кишки и его основные симптомы в поздней стадии: кровотечение и обтурацию кишечного тракта. По понятным причинам, ему не удалось вылечить ни одного из таких больных. Французский хирург Ги де Шолиак (Guy de Chauliac) примерно в это же время по другую сторону Ла-Манша лечит рак кожи, вырезая очаги, и применяя в качестве паллиативных целей мази.
После снятия церковью запрета на вскрытие умерших тел эпоху Ренессанса в описание опухолей выходит на новый уровень. В XVI веке итальянский профессор анатомии Габриэль Фалоппий описывает несколько новых видов рака, но по-прежнему лечит их хирургическим удалением и мазями, в том числе на основе мышьяка, сейчас считающимся канцерогеном, т.е. веществом, который вызывает неопластические процессы в тканях. В конце XVI века в Варшаве открывается первый в мире институт для изучения рака и наблюдения за онкобольными — госпиталь святого Лазаря. На стыке XVI и XVII веков анатомы открывают лимфатическую систему человека — основной путь распространения метастатических клеток по организму. В XVII веке Вильгельм Фабри (Fabricius Hildanus), немецкий хирург, оперирует рак молочной железы, удаляя лимфатические узлы, в которых предположительно находятся метастатические клетки, а Марко Северино (Marco Severino) и Иоганн Шультес (Johann Schultes) в разных странах начинают зарисовывать свои клинические наблюдения за онкологическими больными. В конце XVII века получает распространение теория заразности рака, онкобольных изолируют и лечат отдельно. Например, во Франции госпиталя для лечения онкобольных строятся вне городской черты. В конце XVII века Анри Ледран (Henri Francois le Dran) высказывает идею, ставшую революционной — опухоль, несмотря на локальное возникновение, может распространятся по организму через лимфатические пути посредством метастазов. Он первым из хирургов рекомендует удалять вместе с молочной железой подмышечные лимфатические узлы. Мари-Франсуа-Ксавье Биша (Xavier Bichat) на поколение врачей позднее вносит предположение, что опухоль поражает одинаковый тип тканей, но в разных органах. Бернар Пейриль (Bernard Peyrilhe) в конце XVIII века впервые проводит экспериментальные исследования: он забирает выделения из молочной железы больной раком женщины и вводит эту жидкость в перитонеальную полость собаке. Канцероматоз брюшины, развившийся в эксперименте, он считает доказательством распространения опухоли по организму, и рекомендует при операциях на молочной железе удалять большую грудную мышцу. Эта операция стала эталоном на многие годы. В XVIII веке Джон Хантер в Англии, один из первых заговорил про факторы, предраспологающие к развитию опухолей. В их число он вносил наследственность, возраст и климат. Он отмечал, что на тот момент выявление рака молочной железы у женщин за 40, как правило, означает скорую смерть пациентки.
Важнейшим вопросом, волновавшим врачей, являлись причины, по которым одни люди заболевают раком, а другие нет. Джон Хантер не был единственным, кто пытался найти ответ на этот вопрос. В 1713 году итальянский врач Бернардино Рамаццини (Bernardino Ramazzini) отмечает занятный факт: у монахинь совершенно не обнаруживается рак шейки матки, и в противоположность этому, наиболее частым видом онкологии является рак молочной железы (на данный момент считается, что рак шейки матки — один из видов рака, вызываемых вирусом папилломы человека, передающийся половым путем, а рак молочной железы развивается чаще у нерожавших женщин, чем у имеющих хотя бы одну беременность). В 1775 году Персиваль Потт (Percival Pott), зачастую называемый гением хирургии, из Госпиталя Святого Варфоломея в Лондоне (тот самый “Бартс”, с крыши которого прыгает Шерлок в сериале BBC — прим. ред.) отметил частые случаи рака мошонки у трубочистов, что положило начало теории местного воздействия различных канцерогеннов. Другой английский врач Томас Веннер (Thomas Venner), еще в 1620 году предупреждал об опасности табачного дыма для здоровья, а в 1761 году Джон Хилл (John Hill) впервые связывает курение и онкологические заболевания легких. До реальных исследований в 60-х годах XX столетия ещё очень далеко, но уже тогда ученые искали причины онкологии.
К XX веку учёные подошли с определённым знанием о причинах возникновения онкологии, а также с представлением о том, что лечить онкологию следует хирургически путем удаления первичной опухоли на как можно более ранних стадиях, но всё были так же далеки от непосредственно сути возникновения раковых заболеваний. XX век станет в этом плане переворотным.
Механика убийства
В 1953 году Джеймс Уотсон (James Watson) и Фрэнсис Крик (Francis Crick) публикуют результаты своего кристаллографического исследования и раскрывают структуру молекулы ДНК (всего через 11 лет они получат за это Нобелевскую премию). С этого момента начинается путь изучения цепочки превращения обыкновенной здоровой клетки в раковую. Данный процесс по-научному называется канцерогенезом.
Современные представления о канцерогенезе связаны с нарушениями в ДНК клетки. Тем не менее, абсолютное большинство раковых заболеваний (около 70%) не связано с наследственностью. Такие виды онкологических заболеваний называют спорадическими. Под воздействием тех или иных внешних факторов (курение, ультрафиолет, радиация или, скажем, вирусы) ДНК повреждается. Иногда факторы, которые повреждают ДНК, могут производиться самим организмом. Например, колоректальный рак индуцируется (вызывается) веществами, производимыми макрофагами. Гены, в которых чаще всего происходят нарушения, называются онкогенами. Но повреждение ДНК — это еще не путь к раку. Тысячи клеток организма ежедневно получают различные повреждения генома, однако в подавляющем большинстве случаев рак не развивается. Всё дело в других участниках процесса — генах, отвечающих за восстановление, репарацию, ДНК. Они включаются в тех случаях, когда замечено повреждение, и восстанавливают нормальную работу кода. Если с механизмом повреждения ДНК все более-менее понятно, то принцип работы генов-протекторов представляет огромный интерес. Например, гены BRCA (их существует несколько) отвечают за репарацию двухцепочечной структуры ДНК. Дело в том, что когда повреждается одна цепочка ДНК, её восстановление не составляет труда, ибо каждому нуклеотиду на целой цепочке соответствует определенный нуклеотид на повреждённой. Нужно лишь подобрать нужную последовательность нуклеотидов. Задача усложняется, когда повреждается сразу две цепочки. В этом случае клетке просто невозможно выяснить, какую последовательность нуклеотидов необходимо вставить. Однако наш генетический код в каждой клетке организма (кроме половых) находится в двух экземплярах — хромосомах. Комплекс белков, одним из которых является белок, кодируемый геном BRCA, использует гомологичную хромомосому, чтобы восстановить повреждённую. Проще говоря, BRCA регулирует своего рода рекомбинацию, т.е. процесс, который обычно происходит с клеткой в процессе деления (митоза), но локально, в выбранном участке выбранной хромосомы.
Другие гены (например, широко известные MSH2 и MLH1) кодируют белки, чьей функцией является проверка генетического кода на предмет неправильной сборки нуклеотидов в процессе репликации ДНК. Протеины выявляют и вырезают такие дефектные нуклеотиды и заменяют их на нужные.
Вторым после повреждения ДНК фактором, который считается определяющим при развитии рака, является местное повреждение ткани. Ряд изначально неонкологических заболеваний, связанных с повреждением тканей, носит название “предраковых”, т. е. на фоне этих повреждений может развится патологическая ткань. Из наиболее частых заболеваний такого рода можно отметить, например, язву желудка. 74 % рака желудка возникает именно на фоне язвы.
Тем не менее, центральным пунктом в программе перерождения клетки является именно повреждение ДНК, без которого не происходит образование раковых клеток. В результате этого повреждения клетка приобретает ряд нетипичных для нее свойств. Эти свойства сформулировали Дуглас Ханахан и Роберт Вейнберг (Weinberg & Hanahan) в своих статьях в журнале Cell. Этих свойств шесть, и именно эти свойства делают раковые клетки раковыми.
Чем раковая клетка отличается от не-раковой?
Первое свойство — это способность клетки делиться, невзирая на то, что сигнала к делению от организма не поступало. Обычно такие сигналы поступают извне (например, при гибели рядом расположенной клетки в межклеточное пространство попадают белки, которые обычно находятся внутри клетки, и эти вещества служат сигналом для других клеток к делению). Однако раковые клетки начинают производить эти вещества самостоятельно, и, следовательно, самостоятельно делиться. Помимо этого, выделяемые ими факторы роста влияют и на нераковые клетки, которые таким образом, не являясь сами по себе дефектными, тем не менее вовлекаются в процесс роста опухоли. Раковая клетка дополнительно увеличивает число рецепторов, связывающих факторы роста, на своей поверхности.
Второе свойство — способность раковой клетки игнорировать традиционные для клетки «стоп-сигналы», свидетельствующие о необходимости остановить свой рост. Типичным таким сигналом является межклеточный контакт: когда клетка вступает в контакт с окружающими ее другими клетками, она останавливается в митотическом цикле деления. Однако раковая клетка игнорирует этот фактор и продолжает рост, обеспечивая т.н. неинвазивный рост опухоли, раздвигая здоровые ткани.
В-третьих, раковая клетка невосприимчива к апоптозу. Процесс апоптоза — запрограммированная смерть клетки под воздействием внешних сигналов. В результате активируются обычно пассивные протеазы — ферменты, расщепляющие белки — и клетка «саморазлагается». Однако сам путь к активации конечных ферментов очень долог и проходит множество фаз, поэтому его можно во многих местах разорвать, что и делает раковая клетка. Увеличивая количество альтернативных веществ, которые «забивают» рецепторы, клетка блокирует и разрывает каскад реакций, ведущих к апоптозу.
Четвертое свойство раковой клетки — способность к неограниченному делению. Обычные клетки человеческого организма могут проходить только определенное количество циклов деления (для разных клеток это количество разное). Теория ограниченного деления является одной из основных, объясняющих процесс старения человека. Раковые клетки с этой точки зрения вечно молодые — они готовы делится постоянно. Причиной ограничения количества делений считается постепенное укорочение теломер хромосом, из-за чего начинает повреждаться собственно необходимая генетическая информация, а не защитные, ничего не значащие насадки на коде ДНК. При каждом делении клетки определенный отрезок ДНК с хромосом отрывается в процессе репликации ДНК. На концах кода находятся ничего незначимая последовательность нуклеатидов, поэтому некоторое количество делений клетка проходит без последствий для своей функции. В раковой клетке повышенной активностью обладают специальные белки, называющиеся теломеразами. Эти белки заново пристраивают к ДНК новые последовательности, тем самым увеличивая количество безопасных для клетки делений.
Раковая клетка — бессмертна, она не способна умереть так, как умирает обычная клетка
Пятое свойство — стимулирование ангиогенеза, т.е. прорастания сосудов внутрь опухоли. Несмотря на то, что онкоклетка бессмертна, она тем не менее нуждается в питании, и, имея в виду постоянное деление клетки, в особом режиме питания. Чем больше опухоль, тем хуже с обеспечением ее питательными веществами и кислородом, особенно внутри опухоли. Конец немного предсказуем — в центре опухоли начинается некроз, что становится причиной выброса все возрастающего числа продуктов разложения, вызывающих т.н. раковую интоксикацию организма.
Последнее, шестое, свойство раковых клеток является самым главным в процессе развития заболевания. Способность метастазировать — ключевая способность, отличающая злокачественную опухоль от доброкачественной. Благодаря ей опухоль обеспечивает инвазию в другие ткани и органы. Способность клетки сниматься с насиженного места и пускаться в путь связывают с потерей этой клеткой специальных адгезивных белков, из-за чего связи между клетками становятся неустойчивыми. Кроме того, некоторые виды раковых клеток начинают вырабатывать несколько видоизменненные адгезивные белки, которые обычно присутствуют у эмбриона человека в стадии формирования органов.
К XXI веку врачи наконец начали понимать, как именно возникает рак, и в чем особенность раковых клеток. За XXI век мы, возможно, поймем, как же его все-таки излечивать.
