Кислородное голодание запускает регенерацию сердца
Млекопитающие обладают весьма низким регенеративным потенциалом, в сравнении с прочими животными. Тогда многие позвоночные и беспозвоночные легко отращивают утерянные конечности, у людей даже небольшие повреждения кожи не могут затянуться без шрама [1].
Однако учёные не отчаиваются и продолжают искать способ запуска древних и забытых в вихре эволюции программ регенерации у млекопитающих, и в частности — человека. Одно из их последних достижений — открытие механизма, запускающего полное восстановление сердца после инфаркта.
Шрамы мешают заживлению
Регенеративный потенциал относится не к целым организмам, а к отдельным органам. Так, у человека печень способна полностью восстановиться, будучи усечённой до 1/3 исходного размера [2]. В то же время, частичная ампутация человеческого мозга необратима, тогда как у амфибий мозг отрастает вновь [3].
Тем не менее у детей мозг очень пластичен и даже после удаления одного полушария другое может перенять на себя часть его функций.
Чтобы орган мог регенирировать, в нём должны присутствовать предшественники всех его функциональных клеток. Многие органы содержат окончательно дифференциированные клетки, не способные делиться, из-за чего их регенерация невозможна. Но даже если в органе есть нужные клетки, заживление раны может идти с образованием рубца.
Рубцевание — результат молекулярного диалога иммунной системы и клеток соединительной ткани. Лейкоциты, прибывшие на место повреждения, выделяют белки-цитокины, которые активируют фибробласты, синтезирующие коллаген. В свою очередь, фибробласты отвечают лейкоцитам другими сигнальными молекулами [4]. Нарушении этого диалога может привести к фиброзу и длительному воспалению, но в то же время рубцевание — один из процессов, стоящих на пути у полноценной регенерации.
Сколько в сердце ран…
Рубцевание происходит довольно быстро, и в этом его преимущество перед регенерацией, которая требует восстановления клеточной структуры органа. Но рубец при этом лишь скрепляет повреждённую ткань. Тогда как от шрама на коже в принципе ничего иного и не требуется, шрам на более сложном органе будет нарушать его функцию. Так, рубец на сердце мешает ему сокращаться, поскольку не проводит электрический ток. Подобные шрамы появляются у людей, перенёсших инфаркт миокарда, и могут привести к остановке сердца.
У других позвоночных таких шрамов не возникает в принципе. Например, у рыб cердце может восстановиться без рубцевания даже после ампутации 20% желудочка за счёт дедифференциации и деления кардиомиоцитов [5]. Подобным образом регенерирует сердце и у амфибий.
Благодаря исследованиям на мышах, учёные обнаружили ключевой белок, который запускает регенерацию в млекопитающих. Этот белок — индуцируемый гипоксией фактор-1 (HIF-1). Он обеспечивает транскрипцию около сотни генов, некоторые из которых отвечают за рост сосудов. В норме действие HIF-1 блокируют пролил-гидроксилазы (PHD), которые к тому же необходимы для синтеза коллагена в рубцовой ткани. При нехватке кислорода активность PHD падает, HIF-1 проникает в ядро и активирует гены регенерации [6].
В 2016 году международная группа учёных обнаружила, что мыши легче переносят инфаркт миокарда, если снизить концентрацию О2 в воздухе с 20% до 7%. Для сравнения, столько же кислорода содержится в воздухе на высоте 7,5 км. Удивительно, что гипоксия обычно приводит к дополнительному урону от активных форм кислорода, но в данном случае их уровень, наоборот, оказался в два раза ниже.
Но самое важное — в мышах, перенёсших сначала инфаркт, а потом двухнедельную гипоксию, кардиомиоциты стали делиться, чтобы восстановить повреждение. Ранее считалось, что для взрослого сердца млекопитающих это невозможно. Последовавшие эксперименты показали, что благоприятный эффект гипоксии, скорее всего, объясняется действием HIF-1. Благодаря синтезу HIF-1 при гипоксии в поражённых участках сердца также образуется больше сосудов [7].
Данное открытие может лечь в основу дешёвой и простой терапии, которая избавит людей от тяжёлых последствий инфаркта. Правда, инфаркт у людей не то же самое, что модельный инфаркт у мышей.
Гипоксия после длительного кислородного голодания, из-за которого и остановилось сердце, вряд ли принесёт пользу.
Но и в таком случае остаётся возможность напрямую воздействовать на HIF-1 с помощью лекарств.
Ccылки
[1] Stocum, D. L. (2004). Amphibian regeneration and stem cells. Current Topics in Microbiology and Immunology, 280, 1–70. Retrieved from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14594207.
[2] Michalopoulos, G. K. (2007). Liver regeneration. Journal of Cellular Physiology, 213(2), 286–300. http://doi.org/10.1002/jcp.21172.
[3] Endo, T., Yoshino, J., Kado, K., & Tochinai, S. (2007). Brain regeneration in anuran amphibians. Development, Growth & Differentiation, 49(2), 121–129. http://doi.org/10.1111/j.1440-169X.2007.00914.x.
[4] Lupher, M. L., & Gallatin, W. M. (2006). Regulation of Fibrosis by the Immune System (pp. 245–288). http://doi.org/10.1016/S0065-2776(05)89006-6.
[5] Jopling, C., Sleep, E., Raya, M., Martí, M., Raya, A., & Belmonte, J. C. I. (2010). Zebrafish heart regeneration occurs by cardiomyocyte dedifferentiation and proliferation. Nature, 464(7288), 606–609. http://doi.org/10.1038/nature08899.
[6] Zhang, Y., Strehin, I., Bedelbaeva, K., Gourevitch, D., Clark, L., Leferovich, J., … Heber-Katz, E. (2015). Drug-induced regeneration in adult mice. Science Translational Medicine, 7(290), 290ra92. http://doi.org/10.1126/scitranslmed.3010228.
[7] Nakada, Y., Canseco, D. C., Thet, S., Abdisalaam, S., Asaithamby, A., Santos, C. X., … Sadek, H. A. (2016). Hypoxia induces heart regeneration in adult mice. Nature. http://doi.org/10.1038/nature20173.