Клинические исследования — тормоза медицины

Сегодня ни одно лекарство не может поступить на рынок, не пройдя длительный цикл исследований.
Путь вещества от от лаборатории до аптеки может занимать десятилетия. Из-за этого медицина сильно отстаёт от современной биологии.
И хотя клинические исследования тормозят медицинский прогресс, они столь же важны, как и тормоза в автомобиле.

Cироп со вкусом смерти

В ХХ веке наука стала двигателем экономики. Новые технологии открывали ранее несуществующие рынки, а отсталые компании уступали место молодым и инновационным.

Но в погоне за прибылью бывает сложно уследить за рисками, которые несут новые технологии. По этой причине люди в прошлом веке часто совершали непростительные ошибки, на которые мы сегодня смотрим как на горький, но необходимый урок.

Одним из таких уроков стала история «Эликсира Сульфаниламида».

Сульфаниламид — первый антибиотик, разработанный в 1930х Герхардом Домагком. Хотя впоследствии сульфаниламид был вытеснен пенициллином, до 1942 года он был незаменим при лечении стрептококковой инфекции.
 Герхард Домагк был удостоен Нобелевской премии 1939 года за своё открытие. Однако получить её он смог только после войны, поскольку гестапо вынудило его отказаться от престижной награды.

Тем временем, в 1938 году, американская компания S.E.Massengill выпустила новую лекарственную форму сульфаниламида (СА) — сироп на основе диэтилен-гликоля со вкусом малины. Поскольку ранее СА продавался только в форме порошка, сладкий розовый «Эликсир СА» мог принести много денег S.E.Massengill.

Но к сожалению, выбранный растворитель оказался чрезвычайно токсичен и вызывал острую печёночную и почечную недостаточности. Врачи быстро это заметили, и уже на четвёртый день после поступления сиропа в продажу инспекторы из управления США по санитарному надзору (FDA) пришли в офис S.E.Massengill.

Представить только, что шесть человек, и все они мои пациенты и один из них — мой лучший друг, что они мертвы, потому что приняли прописанное мною лекарство, и понять, что препарат, которым я пользовался годы, стал смертельным ядом, продаваемым крупной и уважаемой компанией из Теннесси… Что ж, это осознание подарило мне дни и ночи духовных мучений, которые я раньше и вообразить не мог. Я познал часы, когда смерть становится желанным избавлением от страданий.
Письмо доктора А.С.Калуна, 1937

Возврат ядовитого эликсира потребовал больших усилий. Инспекторы FDA, словно детективы, опрашивали аптекарей и врачей, искали пациентов и собирали слухи о внезапных отравлениях. Многие терапевты боялись отвественности и отказывались помогать следствию. Но некоторые, наоборот, активно помогали в поисках каждого прописанного флакончика. Так, один из терапевтов отложил свою свадьбу, чтобы помочь FDA найти трёхлетнего мальчика, переехавшего с семьёй в горы после получения рецепта.
 В итоге FDA удалось вернуть 885 из 908л эликсира. Остальные 23л на момент расследования уже были употрблены и привели к смерти боле 100 человек, в основном детей.

На тот момент единственным законом, регламентирующим продажу пищевых продуктов и лекарств был акт конгресса от 1906 года.
 К 1930м он безнадёжно устарел. В частности, он не обязывал фармацевтиеские компании проверять безопасность своих продуктов, чем и воспользовались S.E.Massengil.
 Поэтому FDA смогли только выдвинуть обвинения в неправильном названии препарата: эликсиром полагалось называть только спиртовые растворы. Если бы «Эликсир» назывался, как того требовал закон, «Раствором СА» — FDA не имели бы права участвовать в возврате товара, и число жертв было бы гораздо больше.

Впоследствии уже в 1938 году конгресс принял новый федеральный акт о еде, лекарствах и косметике. Он предоставил государству контроль над разработкой медикаментов и обезопасил нацию.

Но американцы смогли оценить этот акт по достоинству только спустя 20 лет, в разгар талидомидовой трагедии.

Талидомидовая трагедия

В 1956 немецкая компания Chemie Grünenthal выпустила очень многообещающее снотворное — талидомид. В отличие от распространённых в то время барбитуратов, талидомид был безопасен даже при многократном превышении дозы и его можно было купить без рецепта.

Талидомид быстро вышел на международный уровень и стал успешно продаваться в Англии, Японии, Канаде, Бразилии и Австралии. Ни в одной из 46 стран, где в итоге был зарегистрирован талидомид, не проводилось дополнительных клинических исследований.

В США же талидомид не был лицензирован, поскольку клинические исследования показали, что у принимающих талидомид появляются зуд и боль в конечностях, вызванные воспалениями нервов.

«У меня весь день было ощущение, будто они никогда не говорят полной правды. И так было на каждой из наших конференций, связанных с этим лекарством»
др.Фрэнсис О.Келси, сотрудник FDA лично запретившая талидомид в США.

Chemie Grünenthal знали об этом побочном эффекте и скрывали его. Но чего они точно не знали — можно ли принимать талидомид беременным женщинам. Тем не менее, это не помешало фармкомпаниям во всём мире рекламировать свой препарат как средство от тошноты при беременности.
 Безопасность талидомида, выявленная в исследованиях на мышах и людях, не вызывала сомнений. Даже когда в 1956 у одного из сотрудников Chemie Grünenthal, принёсшего домой тогда ещё не одобренный препарат, родилась дочь без ушей, никто не связал этот дефект с талидомидом.

Рис.1 —Вверху: врождённые уродства, вызываемые тплидомидом в зависимости от времени приёма после зачатия;
 Снизу: примеры уродств, вызванных талидомидом.
 В 1950х из-за талидомида, рекламируемого как средство от тошноты у беременных, пострадали более 10’000 человек.
 
Ссылка на картинки

В 1961 врачи в Германии и Австралии назависимо обнаружили, что приём талидомида во время беременности приводит к врождённым уродствам. К этому моменту, по их оценкам, из-за талидомида родилось более 10’000 младенцев с недоразвитыми конечностями или ушами, из которых 40% умерли в возрасте до года.

Талидомид был изъят из продажи, его производители создали фонды помощи жертвам собственной халатности, а структуры здравоохранения во всём мире ужесточило порядок проведения клинических исследований.

В США, избежавших талидомидовой эпидемии, FDA также внесло измения в существующие правила (поправки Кефаувера-Харриса).
 В частности, фармкомпаниям запретили распространять среди врачей бесплатные пробники своих незарегистрированных препаратов. А ведь именно так и велись клинические исследования в Америке до 1960х годов. Даже талидомид проверялся так же: американская фирма Richardson-Merrell заплатила более чем 1200 врачам, чтобы те предоставили отчёты по 20'000 пациентам, которым они выдали испытуемое снотворное. Пациенты при этом, как правило, не информировались о рисках и даже могли не знать, что участвуют в исследованиях.
 Также стало необходимо перед распространением препарата доказать его эффективность. В связи с этим американской академии наук было поручено провести соответствующие тесты для 4’000 лекарств, одобренных FDA с 1938 по 1962 годы.
 Помимо этого, в США были разработаны протоколы проверки токсичности для плода. Чтобы доказать безопасность препарата, его должны были проверить как минимум на двух видах животных, хотя бы одно из которыз не грызун.

Сейчас же талидомид снова продаётся, но уже не как снотворное или средство от тошноты, а как лекарство от проказы и некоторых форм рака. И конечно же, теперь он строго противопоказан беременным женщинам.

Рис.2 — сотдрудница FDA Фрэнсис О.Келси получает награду за выдающуюся гражданскую службу от президента Кеннеди. В 1960 году она запретила распространение в США талидомида — препарата, разрешённого во всём мире. Благодаря этому решению, США избежали талидомидовой катастрофы.

Исследования сифилиса в Таскиги

Во время второй мировой войны в узники концентрационных лагерей Германии и Японии часто становились объектами невероятно жестоких опытов. В нацистских экспериментах людей подвергали обморожению, заражали смертельными инфекциями, поили морской водой и вскрывали заживо.

Чтобы подобное никогда не повторилось, во время нюрнбергского процесса был составлен кодекс проведения клинических исследований на людях. Основным его положением стало информированное и добровольное согласие человека. Участник исследований должен быть ознакомлен с их содержанием и предупреждён о возможных рисках.

«Никто не может быть без добровольного согласия подвергнут медицинским, научным или иным опытам»
— Конституция РФ, статья 21

Принятие этого кодекса тем не менее не помешало проведению жестоких опытов над людьми уже во второй половине XX века.

В 1929 году при поддержке филантропов министерство здравоохранения США провело массовые тесты на сифилис среди чернокожего населения в 6 южных округах. В одном из них врачи обнаружили эпидемию: из 3’600 проверенных у 40% тест дал положительный результат. После привлечения новых средств 1’400 из них была оказана медицинская помощь.

Врачи заметили, что некоторые пациенты быстро спарвлялись с болезнью, тогда как другим не помогал весь существующий тогла арсенал препаратов. Министерство было очень заинтересовано узнать, как отличить безнадёжно больного от человека, которому ещё можно помочь.

Чтобы больше узнать о сифилисе в 1932 было решено провести исследование на базе клинике в г.Таскиги, штат Алабама. К участию в нём были привлечены 600 чернокожих мужчин, 399 из которых были больны сифилисом. Бедных и наивных людей завлекали бесплатной едой, мединской помощью и прочими социальными услугами, не сообщая истинной цели проекта. Более того, больным участникам даже не сообщали их диагноз.

Согласно изначальному плану, участников должны были наблюдать без окзаания помощи в течени 9 месяцев с последующей фазой лечения. Но из-за великой депрессии финансирование проекта было урезано и он превратился в наблюдение за больными сифилисом.

Участникам говорили, что у них «плохая кровь», и давали аспирин и прочие препараты, бесполезные при сифилисе. Подопытные заражали членов своих семей и даже когда в 1943 пенициллин стал активно применяться для борьбы с этой болезнью, от больных продолжали скрывать их состояние.

Рис.3 —у участника исследований в Таскиги берут пробу спиннмозговой жидкости для выявления нейросифилиса. Врачи объяснили пациенту, что это процедура для лечения «плохой крови».

Врачи следили, чтобы участники исследования не обращались в прочие клиники за помощью: ведь иначе им бы могли дать настоящие лекарства, что бы испортило экспериментальные данные. Поскольку во время второй мировой всех солдат проверяла медкомиссия, участников пришлось также уберечь и от призыва. Несмотря на такое бережное отношение со стороны врачей-организаторов, некоторые больные в 1950х всё же стали принимать пенициллин, борясь с осложнениями и по-прежнему не догадываясь о своей болезни.

Что особенно удивительно, информация об исследовании сифилиса в Таскиги не была секретной. Отчёты о ходе работы регулярно публиковались в научных журналах, а врачи из проекта читали публичные лекции о результатах своей работы.

Более того, этот проект не встречал никакого сопротивления со стороны общественности до 1966 года. В этом году венеролог Питер Бакстан услышал о Таскиги и возмутился тем, как людям, которых следует лечить как можно скорее, отказывают в оказании адекватной помощи. Он попытался добиться закрытия бесчеловечных опытов по официальным каналам, но потерпел неудачу. В 1972 доктор Бакстан, потеряв надежду повлиять на высоких чиновников, передал свои материалы журналисту Washington Post.

Рис.4 — таблица с числом выживших в исследованиях сифилиса Таскиги к 1969 году из отчёта по проекту.

Новость о вопиющем нарушении врачебной и научной этики сотрясла Америку. Защитники прав человека негодовали. Оставшиеся в живых участники проекта получили от правительства компенсацию в размере $10 млн (по $37’500 каждому больному, $16’000 участникам из контрольной группы и компенсации членам семей). Блягодаря этой компенсации, участники эксперимента отказались участвовать в суде против организаторов исследования.

В 1997 президент Клинтон принёс официальные извинения восьми оставшимся в живых участникам исследований.

Исследования в Таскиги — одна из ярчайших страниц позора в истории США. Благодаря этому проекту даже сегодня афроамериканцы не доверяют системе здравоохранения. А теория о том, что ВИЧ — расистское оружие американского правительства, в контексте Таскиги уже не кажется такой бредовой.

Cлишком быстрый прогресс

Сегодня из-за комиссий по этике и необходимости соблюдать строгие нормы закона работа многих учёных и врачей стала особенно трудной. Разработка новых препаратов, терапий или же фундаментальные исследования могут длиться долгие годы и требовать миллионов долларов.

Но нельзя забывать о катастрофах, лёгших в основу существующей системы. Как бы соблазнительно ни выглядело упрощение тестов и проверок, надо помнить, что потенциальный вред от ошибок в фармакологии и медицине легко недооценить.

И сегодня, в век глобализации и стремительно развивающихся технологий, особенно важно слегка тормозить научный прогресс, чтобы не допустить повторения трагических уроков прошлого.