Голый землкоп (Heterocephalus glaber)— удивительный пример нестареющего млекопитающего

Старение и долголетие. Часть 1: бессмертные животные

Сегодня, в век семимильных шагов научного прогресса после изобретения антибиотиков, победы над туберкулёзом и оспой, люди продолжают умирать от старости. Человечество пока бессильно перед силой времени.

“Старая штука смерть, а каждому внове”, — писал Тургенев, и для учёных это вдвойне верно. В последние годы геронтологи узнают всё больше о механизмах старения и всё точней определяют что именно стоит подлатать в нашем организме, чтобы оставаться вечно молодым.

Успех попыток побороть старение у многих вызывает сомнение. Но сейчас уже существуют методы, устраняющие некоторые из негативных возрастных изменений. К тому же надежду вселяет принципиальная возможность оставаться вечно молодым: такие животные долгожители, как омар, голый землекоп, черепахи и протей живут крайне долго, не проявляя признаков старости.

Старение как явление.

Под старением обычно понимают негативные возрастные изменения в организме, приводящие к общему дряхлению и повышению смертности.
Старение как социальное и биологическое явление всегда волновало людей. Величайшие умы всех эпох пытались найти способ предотвратить неизбежную кончину, используюя самые совершенные средства, доступные им. Исследованиями старения занимались древние жрецы, средневековые алхимики и учёные геронтологи нового времени.

В XX веке наблюдения натуралистов и экспериментаторов, применявших в своих исследованиях методы молекулярной биологии, были объединены в теории старения. Некоторые из этих теорий оказались лишь частично верными и сейчас уже не пользуются большой популярностью. Другие же, несмотря на наличие белых пятен, по-прежнему сохраняют прочные позиции в науке.

Сегодня наиболее популярны теории, в которых причиной старения назван эволюционный процесс, благоприятствующий быстрому и эффективному размножению, но не долгожительству. Естественный отбор давит больше всего на особей в репродуктивном возрасте. Неразмножающиеся особи не могут передать свои гены в следующее поколение, и с точки зрения эволюции, всё равно что мертвы — на них не действует естественный отбор. Поэтому вредные генотипы, проявляющиеся только в позднем возрасте, почти не выбраковываются из популяции. Более того, если какая-либо мутация позволяет увеличить плодовитость особи за счёт сокращения долговечности организма, то она за довольно короткое эволюционное время захватит всю популяцию.

Эволюционные теории объясняют первопричины возникновения старения, чем выгодно отличаются от большинства остальных, на самом деле лишь описывающих механизмы дряхления. Но и у них есть слабые места. Прежде всего — почему репродуктивный период должен быть ограничен? Хотя нам кажется естественным, что плодовитость существ уменьшается с возрастом, в природе имеется достаточно существ, не подчиняющихся этому правилу. В царстве растений такое встречается очень часто.

Табл.1 — обычно с возрастом у животных растёт вероятность смерти и падает плодовитость, однако существуют виды, на которых это правило не распространяется. [1]

Животные разного уровня организации также показывают отколонения от стандартной схемы старения. Есть животные, у которых с возрастом не меняется или даже увеличивается плодовитость, а смертность не зависит от возраста. Также существуют достоверно доказанные случаи «старения наоборот»: репродуктивный потенциал красного коралла и пустынной черепахи с годами только растёт, а смертность — падает.

Подобные примеры показывают, что старение — не универсальное явление и не издержка эволюции. Нестареющие виды есть как среди простых кишечнополостных, так и среди млекопитающих, птиц и рептилий. Причины, по которым старость щадит животных из столь разных систематических групп, пока остаются неясными.

Долголетие в животном царстве и его причины

Некоторые животные, даже если и проявляют типичные признаки старения, всё равно живут крайне долго. Сравнение подобных случаев не дало единой причины долголетия, но анализ индивидуальных причин позволяет понять некоторые из механизмов старения и даёт надежду, что полученные знания окажутся полезными и для человека.

Голый землекоп
Голый землекоп (ГЗ) — африканский грызун весом 35 г, чья максимальная продолжительность жизни составляет 31 год, что в два раза больше, чем для самого крупного представителя этого отряда — капибары. ГЗ также обладают феноменальной устойчивостью к раку, а их смертность не связана с возрастом. У ГЗ с возрастом не меняется ни скорость метаболизма, ни вес, ни плотность костей, как обычно происходит при старении у других видов [2].

Благодаря своим малым размерам и простоте в обращении, эти животные стали моделью для исследования человеческого долголетия.
Почему же голый землекоп живёт гораздо дольше прочих грызунов? Как упоминалось выше, основная проблема эволюционных теорий старения — постулирование ограниченного репродуктивного периода. Это не всегда так. Если вид живёт в агрессивной среде, то увеличение репродуктивного периода действительно не имеет смысла: особь скорее умрёт из-за внешних причин, чем доживёт до преклонного возраста и размножится. Если же окружающая среда довольно мягкая, то уже можно не торопиться произвести на свет потомство. ГЗ живёт в колониях под землёй, где он изолирован от большого числа хищников и где нет резких перепадов температур. Змеи, благодаря коллективной защите, для колоний тоже не представляют большой опасности.

Таким образом, ГЗ живёт в безопасной среде, в которой долголетие способствует большему числу потомков. Но это лишь эволюционная причина, а не механизм долголетия. Что же именно отличает ГЗ от его менее долговечных родственников?
Согласно радикальной теории старения, старение вызывается повреждением белков и ДНК при окислительном стрессе, связанном с побочными продуктами дыхания — активными формами кислорода (АФК). Вероятней всего, землекопы живут так долго, потому что в меньшей степени подвержены негативному воздействию АФК.

Производство АФК в голых землекопах и наносимый ими урон (окисление белков и мембрнных липидов, модификации ДНК) даже выше, чем у мышей. Возможно, это вызвано тем, что в лабораториях голые землекопы дышат наземным воздухом со сравнительно высоким содержанием кислорода, когда в их естественной среде обитания (в норах под землёй) кислорода мало, а углекислоты, наоборот, много.

И хотя у ГЗ более высокий уровень АФК, их производство не растёт с возрастом, как например у мышей. Таким образом, у ГЗ понижена чувствительность к окислению белков и ДНК. Устойчивость к окислительному стрессу — комплексное явление, важной частью которого являются высокая стабильность белков.

В белках ГЗ аминокислота цистеин встречается в 1.6 раз чаще, чем у мышей. Цистеин — самая редкая аминокислота, но играет ключевую роль в определении структуры белка. Два остатка цистеина могут образовывать дисульфидную связь, которая удерживает разные части белка в правильной конформации. АФК окисляют дисульфидные связи, из-за чего ферменты теряют естественную конформацию и перестают работать.
Этот тип окислительных повреждений также чаще встречается у ГЗ, чем у мышей, но зато не прогрессирует с возрастом. По одной из гипотез, повышенное содержание цистеина делает систему сульфидных связей в белках более прочной: для нарушения структуры фермента ГЗ необходимо окислить в 1.6 раз больше связей, чем для фермента мыши.

Опыты с помещением белковых препаратов в раствор мочевины показали, что белки ГЗ значительно лучше сохраняют свою структуру и функцию в денатурирующих условиях, чем белки мышей. Этому может быть несколько объяснений: либо белки ГЗ имеют особую, более стабильную структуру; либо в ГЗ более активны шапероны, возвращающие свернувшиеся белки в исходное состояние; либо же протеазы ГЗ быстрее уничтожают белки с неправильной конформацией [3].

Таким образом, одним из секретов долголетия ГЗ может быть повышенная стабильность и оптимизированный гомеостаз белков, нивелирующий негативное воздействие АФК.

Недавно стала известна и причина отсутствия у ГЗ раковых заболеваний — особая структура компонента межклеточного вещества, гиалуроната.
Межклеточное вещество скрепляет вместе клетки, образуя из них ткани и органы, и включает в себя белки (коллаген, эластин, фибрин) и углеводы (гиалуроанат) . В тканях соединительного типа (кожа, хрящ, кость) межклеточного вещества особенно много, что придаёт им прочность и эластичность.

Исследования гиалуроната ГЗ начались после того, как учёные из университета Рочестера обнаружили, что культуры клеток ГЗ сильно сгущают питательную среду вокруг. Как было выяснено позже, у голых землекопов понижена активность фермента, разлагающего гиалурон, а фермент, синтезирующий гиалурон, имеет уникальную последовательность аминокислот. Накапливающийся в межклеточном пространстве гиалурон связывается с рецепторами на клеточных мембранах, которые подают сигнал о плотности ткани внутрь клетки. Сигнал от этих рецепторов приводит к контактному торможению деления клеток.

Авторы статьи, в которой были опубликованы эти эксперименты, предполагают, что особенности гиалурона у ГЗ изначально возникли в ходе эволюции как приспособление к жизни в подземных тоннелях, но позже привели к возникновению защиты от рака [4].

Омар и форель
Ещё один широкоизвестный пример животного долголетия — омары (Homarus americanus). С годами эти ракообразные активней размножаются и становятся только больше и сильнее. Крупные взрослые омары менее уязвимы, чем более мелкая молодь.
Чсасто можно слышать, что омары бессмертны, но это совсем не так. Росту у всех ракообразных сопутствует линька, и чем больше особь, тем больше у неё проблем с линькой. Для омаров смена панцыря настолько энергозатратна, что 10–15% омаров умирают при линьке от истощения. Поэтому особо крупные омары перестают линять, и тогда со временем их старый панцырь изнашивается, через него проникают болезнетворные бактерии, да и от механических повреждений он больше не защищает. Таким образом, размер омара ограничивает его максимальную продолжительность жизни [5].

Тем не менее омары до самой смерти не снижают активности, продолжают расти и размножаться и растут удивительно долго — до 100 лет [6]. К тому же регенеративный потенциал омаров настолько велик, что они вполне могут отращивать утраченные конечности.

Считаетя, что основная причина «вечной» молодости омаров кроется в теломеразной активности. Теломеры — концевые участки ДНК, укорачивающиеся с каждым делением клетки. После укорочения теломер до предельной длины клетка перестаёт делиться. В клетках, которым необходимо постоянно делиться, активен фермент теломераза, удлиняющий теломеры.

У человека теломераза в норме активна в стволовых, эмбриональных клетках и лимфоцитах. У омара же она активна во всех типах клеток взрослого организма, из-за чего омары, в отличие от человека, растут на протяжении всей жизни (с возрастом темп роста падает) и с лёгкостью восстанавливают повреждённые органы [7].

Активация теломер как средство борьбы со старостью встречается не только ракообразных, но и у позвоночных. Некоторые виды рыб, так же, как и омар, безрганично растут и живут крайне долго. Некоторые виды форели живут более 20 лет, а Salvelinus namaycush живёт до полувека в дикой природе [8]. У форели, как и омара, теломераза работает во всёх тканях взрослого организма [9].

Применить эти открытия на человеке сложно прежде всего потому, что неконтролируемая теломеразная активность приводит к развитию раковых опухолей. Так что основной секрет долгой жизни и эффективной регенерации омаров и форели — как сдержать злокачественное перерождение постоянно делящихся клеток? — только предстоит узнать.

Нехватка модельных орагнизмов

В мире существует довольно много позвоночных-долгожителей, к которым можно отнести воронов, крупных рептилий, как аллигаторы и крокодилы, китообразные и другие. Наибольший интерес, как нестареющие организмы, представляют морской окунь (Sebastes aleutianus), несколько видов черепах (Terrapene carolina, Emydoidea blandingii, Chrysemys picta) и протей(Proteus anguinus).

К сожалению, эти исследования этих организмов затруднительны и часто научные статьи по этим организмам ограничиваются составлением демографии природных популяций или описанием единичных случаев животных-долгожителей.

Порой, как в случае протея, даже при возможности вести с животным лабораторные исследования секрет долголетия остаётся загадкой. Протей — хвостатая амфибия весом 20 г со средней продолжительностью жизни 68 лет, обитает в пещерах Адриатики. Как и в случае голого землекопа вполне понятны предпосылки для развития долголетия, но механизм его реализации пока неясен. Во Франции с 1952 поддерживаеися аквариумная популяция протеев размером 400 особей, но современных исследований над ними не ведётся. Последние попытки объяснить, или точнее — предположить, механизм долголетия этой амфибии предпринимались более 30 лет назад, до широкого рспространения большинства современных методов исследования [10]. Возможно, исследования протеев не ведутся потому, что отстутствие громких (или хотя бы новых) публикаций создаёт этой области негативную рекламу в научном сообществе.

Но основная проблема протея как модельного организма для изучения долголетия вовсе не неизученность или сложность ухода, а большая продолжительность жизни. Это фундаментальная проблема геронтологии: предмет исследования требует наблюдения в течение десятилетий, чтобы понять, как то или иное вмешательство экспериментатора повлияло на старение организма.

Чтобы избежать сверхдлительных экспериментов, геронтологи, как ни странно, предпочитают искать секрет долголетия в короткоживущих видах: мыши, крысы, плодовые мушки и другие типичные модельные организмы. Ислледования старения в этих животных обычно состоят в поиске мутаций, увеличивающих продолжительность жизни, и их дальнейший анализ.