漫談自體免疫腦炎與精神疾患

Baader-Meinhof phenomenon:當你了解到某種新知識，比如單詞、概念，不久之後你就會有機會再一次遇到；本來沒在意過的疾病，開始每天在病房裡搬演。

Clerk時候跟徐崇堯醫師教學門診，對於一例中年男性因psychosis首次發作而進入精神科病房、後續又轉入神內病房，輾轉診斷出SLE (systemic lupus erythematosus, 紅斑性狼瘡)的劇情發展印象深刻。也是在同一週聽CR學長談起加護病房中疑似自體免疫腦炎 (更具體來說是疑似anti-NMDA receptor encephalitis, 抗NMDA受體腦炎)的年輕女性，立刻去找了《我發瘋的那段日子(Brain On Fire)》文本，讀來愛不釋手。

從初次耳聞這類疾病至今也快兩年，陸續再聽到相關的臨床場景，自覺值得再深入閱讀。 然後就像誤揭了潘朵拉的盒子 (但書袋太重掉不起來)，來寫一篇沒人會看的長文。

自體免疫腦炎 (Autoimmune Encephalitis) 有哪幾類?
「自體抗體」攻擊抗原導致發炎，而根據這些原本就存在人體的「抗原」所出現的位置，可將零零總總各種抗原初步分為三大類：
1. Cell surface protein: 抗原位於神經元細胞表面，以NMDA (N-methyl-D-aspartate)和VGKCC (voltaged-gated potassium channel complex)最為出名，也是預後相對較好的族群
2. Synaptic protein: 抗原位於突觸
3. Intraneuronal antigen: 抗原在神經元裡頭，往往是預後最差的一群，畢竟發炎反應一旦發生，可能毀損的是由裡到外整個神經元細胞 以上任何一種抗原都可能在有腫瘤的情況下 (“some onconeural antigen on the tumor”)刺激自體抗體生成、引發免疫反應進一步造成腦炎。
另外尚有難以歸類的狼瘡性腦炎 (lupus cerebritis, 畢竟anti-DNA antibodies全身皆可有之，腦於是也中標), ADEM (acute disseminated encephalomyelitis, 急性瀰漫性腦脊髓炎, 主要影響白質(white matter)), 多發性硬化症 (multiple sclerosis)等系統性的自體免疫疾病。

抗體從哪裡來?
個人喜歡Merritt’s (Chapter 71, 13 ed.)裡的描述，列舉各種曖昧不清的可能性，諸如腫瘤、感染 (任何微生物感染)、懷孕，乃至這些事件可能誘發某種腦部未知的抗原 (“unmasking of otherwise privileged nervous system antigens”)，進而刺激自體抗體生成、引起免疫反應；另一方面又提出，這些引燃免疫風暴的自體抗體，其實也可能僅是疾病病程中的旁觀者罷 (“they might be bystanders in disease pathogenesis”)，只因身為目擊證人又沒有不在場證明而無法免去嫌疑。
Q:這麼說來，抗體濃度有機會在某種程度上反映疾病的活性；但是若在血液/腦脊髓液中沒有測得已知的抗體，就真能排除自體免疫腦炎嗎?

如何診斷自體免疫腦炎?
自體免疫腦炎之所以診斷困難，原因之一在於其症狀多變。不同抗原相關的腦炎可說都有自己獨特的symptomatology ，然而彼此間大量重疊類似且難以量化；影像、實驗室檢查結果不免又與感染症你泥中有我。
當然，常見的原因總是要排除的。除了感染還有代謝、酒精、血管性等。高度懷疑的情況下，cancer screening也應落實。

症狀：千變萬化，從癲癇 (seizure)、自律神經失調 (autonomic dysregulation)、各種動作障礙 (dyskinesia)、記憶力或認知功能受損 (impaired memory and cognition)甚至意識喪失 (coma)，但最為人困惑的也許仍是形形色色的精神病症狀 (psychosis，或者以psychiatric manifestations稱之更適切)，舉凡幻覺、暴力行為、超乎尋常的性需求、恐慌症發作等等，皆有前例。在試圖coding症狀時，或許也可以停下腳步想想：
”It is often the speed, rather than the particular clinical characteristics that indicates an immmune-mediated meningoencephalitis.”。

影像：Brain MRI有機會呈現異常的訊號、暗示發炎反應的存在，尤其是在T2-weighted或是FLAIR sequences；甚至在有顯影的sequence中可能看到血腦障蔽(blood-brain barrier)被破壞的情形。當然也可能在影像上看不出異常，於是血液與腦脊髓液的檢查 (blood and CSF studies) 更形重要。

腦脊髓液檢查：有機會看到 lymphocytic pleocytosis, 但也可能沒有; 可能有CSF-specific oligoclonal bands或是elevated CSF IgG index. 以抗NMDA受體腦炎為例，CSF中 (或血液中，但敏感性較CSF差)可見IgG，若是IgM或IgA則暗示可能自體免疫腦炎不是主因。話說，CSF竟然有可能無法提供明確的結果，那麼抽血囉 —

血液檢查：目前已有相對方便、普及的commercial kits以供檢測常見的幾種自體抗體；看似一目瞭然，仍有難處，除了考量敏感性與特異性，困境更在於究竟還有多少我們尚未辨識出來、因而無法檢測的自體抗體? 這句話說得語重心長,

“However, the tests have complexities that require consideration, and taking certain test results as conclusive evidence of autoimmune encephalitis can be a mistake.”
(The Diagnosis and Treatment of Autoimmune Encephalitis)

精神病症狀 (Psychosis) ── that’s the tricky part! 以思覺失調症 (Schizophrenia)為例
“When an illness is viewed as inexplicable and impenetrable, people tend to react to it with one of two extremes: either they stigmatize the illness or they romanticize it. It’s hard to know which is worse.” 「當大家認為某種病十分費解、難以看穿之時，多半會有兩種極端反應，不是污名化，就是浪漫化。真不知道哪一種比較糟。」(Dr. Michael F. Green; 中文翻譯：《背離親緣》)

回顧過去的臨床感想與隨筆紀錄，有時真會害怕其實是自己一直戴著有色、自作多情的眼鏡在看世界。 實習生涯末尾，某個豪雨的週日精神科值班下午，我坐到psychosis首度發作而住院的年輕病人身邊，飽讀中外文學的他追問我schizophrenia的根本原因，表示此生從未如此紮實地想攫握某種若有似無的概念。我端出dopamine hypothesis，陪他一起google，”the entanglement of genetic, environment, and immuno-inflammatory factors”, 聊著聊著心虛起來 — 說穿了我壓根不了解這個疾病的發生，只是唬攏著我不曾親眼見過的微小粒子、神經傳導物質、不曾感同身受過的症狀，更不知道有什麼可供監測的biomarkers讓我在聽他娓娓道來人生故事時能顯得公正不濫情不偏頗。

撇開上述個人心得，在dopamine hypothesis之外，neuroinflammatory的機制也是目前檯面下正如火如荼進行的研究走向 (Clinical studies of neuroinflammatory mechanisms in schizophrenia.) 其實歷史上早有精神疾患與免疫失調脫不了干係的假說，而免疫系統與腦也確實具備十分相似的基本特質：與外在環境互動之後所展現的記憶效應、自我與非我的辨識、高度的整合效力；有趣的是，過去一度認為血腦障蔽的存在讓腦得天獨厚地「免疫於免疫系統」 (“immunologically privileged”; Inflammation and immunity in schizophrenia: implications for pathophysiology and treatment.)；談到這裡，自體免疫腦炎更顯舉足輕重 — 完全是腦神經與免疫系統雙人舞的代表作，而它另一個為人樂道、撲朔迷離之餘也可能被浪漫化的特點，大概就是精神病症狀 (psychosis)的表現。
以思覺失調症 (schizophrenia) 為例，現有的統計數字指出約莫三成的患者屬於treatment-resistance schizophrenia. 面臨這類困境，下一步可能就是選擇令人又愛又怕的clozapine或嘗試electroconvulsive therapy (ECT)，也可能是重新思考診斷的轉捩點。我們究竟漏了哪一片拼圖?難治的精神症狀給了我們什麼暗示?

Time for a rethink ── “autoimmune disorders can masquerade as drug-resistant primary psychosis.”

比起追求精準，醫學時常是千絲萬縷的曖昧其實更迷人。究竟有哪些蛛絲馬跡正暗示著我們，眼前的psychosis背後的biological pathways, anatomical and immunological footprints?

Figure ref. The Clinical Challenge of Autoimmune Psychosis: Learning from Anti-NMDA Receptor Autoantibodies

不偏廢的完整病史搜集、理學與神經學檢查、搭配實驗室檢查結果，極有可能翻轉病人的命運。

不過讓我們再看仔細點：對自體免疫失調的人而言，若又不幸歷劫感染症，則較一般人有更高的機會發展出思覺失調症；而事後諸葛論，曾有統計研究指出，思覺失調症的患者與其一等親們有更高的自體免疫疾病盛行率 (Association of schizophrenia and autoimmune disease: linkage of Danish National Registers.)。此外，反覆被拿出來檢視的、思覺失調症中幽微的neurological soft signs (無法明確定位出病灶的病徵)， 往往也是預後不佳的指標，在過去的記載中常預示了漫長難纏的精神症狀。
也許這類無解、無藥可醫的病人，都是潛在的“autoimmune psychosis”族群?之所以難治，正是因為治療方向從來都偏離真正的致病機轉?

自體免疫精神症狀 (Autoimmune Psychosis)的概念
由Dr. Souhel Najjar主筆、熱騰騰的A clinical approach to new-onset psychosis associated with immune dysregulation: the concept of autoimmune psychosis 一文即旨在提倡並推廣自體免疫精神症狀 (Autoimmune Psychosis)的概念。 文中建議的subclassfication:
1. Psychosis associated with autoantibodies targeting well-characterized synaptic and neuronal cell surface proteins──找得到抗體 ，可以用單一選擇題解決
2. Psychosis associated with classical systemic inflammatory and autoimmune disorders (e.g. neuropsychiatric systemic lupus erythematosus), neuroinflammatory disorders (e.g. inflammatory demyelinating disorders such as multiple sclerosis, ADEM, neurosarcoidosis), Hashimoto’s encephalopathy, or autoantibodies targeting intracellular antigens (i.e. glutamic acid decarboxylase and onconeuronal antigens)──也找得到答案，但以論述題形式作答
3. Seronegative but probable autoimmune psychosis (SPAP)─大魔王！目前僅有case reports可供參考，潛在相關的特定抗原抗體尚未辨識出來，機轉更是”largely mysterious”！但這群病人在試驗性的immune therapies後成效奇佳，因而被視作也是autoimmune psychosis的族群。

精神神經本是一家？
clerk時期在精神科，老師對神經科的學姐說，你們家跟我們家的病人時常會混在一起，用藥也常是我們這裡加一點，你們那邊覺得不行，又減一點回去。 撇開既有的統計數字與各家學說的受歡迎度，思覺失調症是否可能在未來的某一天被認定就是免疫系統的疾病、autoimmune psychosis的終極表現、並再由此擴大解釋到情緒性疾患 (mood disorders) ?

I do not know which to prefer,
The beauty of inflections
Or the beauty of innuendoes,
The blackbird whistling
Or just after.
~Thirteen Ways of Looking at a Blackbird <看黑鳥的十三種方式>

這篇文章的源起除了個人臨床上薄弱的經驗、最近常聽精神科小故事、不小心讀到Dr. Souhel Najjar提倡autoimmune psychosis的文章而為之吸引，也因為這篇報導Staten Island’s Dr. Souhel Najjar portrayed in ‘Brain on Fire’ film. 原來Dr. Souhel Najjar正是《我發瘋的那段日子(Brain On Fire)》書中陪伴作者找出答案的神經科醫師。

“It took one person to save me, how can I give up on anyone?”