Дженериками пользоваться опасно? Как их вообще делают? Почему они дешевле?
Лекарства с одним и тем же действующим веществом могут называться по-разному и очень сильно отличаться в цене. При этом одни говорят, что дешёвые аналоги ничем не хуже, а другие считают, что сравнивать их — всё равно что сравнивать «Оку» и «Мерседес». Вместе с изданием «Медуза» объясняем, что нужно знать о дженериках.
Автор: Дарья Саркисян
Что вообще такое дженерики?
Дженерик — это препарат, который копирует оригинальный — тот, что был придуман первым. Если компания зарегистрировала препарат с новой молекулой или сочетанием молекул и получила патент, то некоторое время она может пользоваться исключительным правом производить лекарство. Обычно этот срок составляет 20 лет с момента получения патента. После этого остальные компании тоже получают право продавать это лекарство — и такие аналоги как раз и называют «дженериками».
Если речь идет не о малой молекуле (аспирине, ибупрофене), а о крупной — в основном белковой, — то такие препараты называют не дженериками, а биосимилярами, или биоаналогами. К таким препаратам относятся, среди прочего, инсулин, вакцины или моноклональные антитела, которые применяются, в частности, в лечении онкологических заболеваний. Они создаются живыми организмами (например, бактериями или клетками китайского хомяка). Наладить такое производство очень сложно, и точную копию в любом случае сделать не выйдет.
Чем дженерики отличаются от оригинальных препаратов? Что лучше?
В идеале существенных отличий в эффективности и безопасности быть не должно — ведь создатели дженериков используют то же действующее вещество. На практике дженерики могут иначе влиять на организм, и, по сути, только оригинальные препараты со стопроцентной вероятностью дают заявленный эффект.
Это происходит во многом потому, что лекарства, в каком бы виде они ни создавались, — в виде таблеток, капсул, растворов для инъекций — состоят не из одного только действующего вещества. Компании используют разные вспомогательные вещества, которые отвечают за форму, дают действующему компоненту выделяться с нужной скоростью и в нужном месте (например, в кишечнике, а не желудке).
«Дженерики выходят на рынок уже после достаточно длительного времени адаптации оригинального варианта. Как правило, к этому моменту процесс синтеза активного ингредиента изучен довольно хорошо, — рассказывает руководитель направления фармацевтического сырья BASF в России и СНГ Антон Морозов. — А вот задача подбора вспомогательных веществ при создании дженерика не всегда является простой».
Если плохо подобрать вспомогательные вещества, это может серьёзно сказаться на эффекте от препарата. «К примеру, для препаратов пролонгированного действия (препараты, которые выделяют в организме действующее вещество не сразу, а постепенно, в течение длительного времени. — Прим. ред.) особенно важны вспомогательные ингредиенты, — продолжает Антон Морозов. — Незначительные колебания в их качестве могут повлечь за собой кардинально иную динамику высвобождения препарата в человеческом организме и, как следствие, передозировку лекарственным средством или, наоборот, отсутствие эффекта».
Кроме того, сырье для дженериков иногда закупают у разных поставщиков, и эти вещества содержат разную долю примесей. Условия производства тоже, бывает, существенно отличаются.
Дженерики и биосимиляры как-то отдельно проверяют?
Да. Для регистрации дженерика фармкомпания должна доказать, что он биоэквивалентен оригиналу. Это значит, что в исследованиях необходимо показать: у этих препаратов одинаковая скорость всасывания, максимальная концентрация вещества в крови и продолжительность присутствия в организме. Если исследуются препараты, которые не должны всасываться (мази, глазные капли), то такие испытания не проводятся — состав этих препаратов просто должен соответствовать оригиналу. Если есть различия во вспомогательных веществах, то производитель должен доказать, что это не влияет на результат.
Иногда проверяется и терапевтическая эквивалентность — смотрят не только лабораторные показатели вроде концентрации вещества в крови, но и какой эффект на заболевание имеют эти препараты. То есть, по сути, проводится полноценное клиническое исследование, как и для регистрации оригинального препарата. Такие проверки, конечно, более надежны. При регистрации биосимиляров определение терапевтической эквивалентности — необходимое условие. Для дженериков такие исследования проводятся намного реже. И, например, американское Управление по контролю за продуктами питания и лекарствами в своей знаменитой «Оранжевой книге» (официальный американский справочник, содержащий информацию об одобренных в США лекарствах), можно сказать, снижает планку и указывает, что терапевтически эквивалентными разрешается считать и биоэквивалентные препараты, если нет никаких свидетельств обратного. То есть, по сути, в США у дженериков исследуется только биоэквивалентность.
Как это делают в России?
По словам клинического фармаколога Олега Талибова, российские требования к регистрируемым дженерикам практически соответствуют американским и европейским — во всяком случае, на бумаге. Новые требования появились в 2010 году, когда приняли закон «Об обращении лекарственных средств».
Однако есть распространенное заблуждение, что у нас можно зарегистрировать дженерик, который на 80–120 процентов эквивалентен оригиналу. То есть концентрация действующего вещества может колебаться в этих пределах, что довольно пугающе, особенно если речь идёт о таких серьёзных препаратах, как лекарства для химиотерапии при онкологических заболеваниях. Но в действительности это не так. Более того, это неверное убеждение живет и в других странах. «В исследовании оценивается два базовых параметра: максимальная концентрация в крови и площадь под кривой, — объясняет Олег Талибов. — Мы выстраиваем такой график нарастания и затем падения концентрации и смотрим, какая площадь остается под этим графиком. Это такой суммарный показатель — в течение какого времени и в какой концентрации лекарство присутствует в организме. После того, как рассчитывается соотношение концентрации при использовании дженерика и оригинала, берётся такой статистический показатель, как доверительные интервалы. Какой в этом смысл? Допустим, мы в нашем эксперименте получили соотношение 1.01 (это значит, что исследуемые показатели отличаются от идеальных на 1 процент. — Прим. ред.). Если мы повторим эксперимент сто раз, 90 раз мы получим соотношение от 0.87 до 1.15. Это то, какой разброс вероятности мы можем получить, мера нашего доверия к полученному результату. Для большинства препаратов этот доверительный интервал должен быть от 80 процентов до 120 (в виде соотношения это 0.8–1.2). Но речь идёт именно о статистическом разбросе данных. То есть показатель на самом деле будет находиться где-то посередине. Просто чем меньше у вас наблюдений, тем больше мера неупорядоченности и мера разброса возможных результатов». Другими словами, если дженерик стабильно показывает концентрацию на 20 процентов выше оригинала, то он не проходит регистрацию, потому что его доверительный интервал выходит за допустимые границы.
До недавнего времени в России ситуация с биосимилярами была не очень хорошей — они проходили регистрацию по упрощенной схеме, как обычные дженерики. В результате на рынке появились препараты, которые действуют далеко не так, как оригинальные. Новые правила регистрации биосимиляров гораздо более надёжны.
Почему у российских дженериков плохая репутация?
Среди российских дженериков попадаются некачественные препараты. Точные причины назвать сложно — возможно, это те дженерики, которые регистрировались по старым правилам. Возможно, причины в нарушении закона. Гастроэнтеролог, генеральный директор клиники «Рассвет» Алексей Парамонов говорит, что не верит тем исследованиям биоэквивалентности, которые проводятся в России: «Я сам видел, как они могут проводиться исключительно на компьютере». Олег Талибов подтверждает: «Чтобы зарегистрировать препарат, нельзя обойти регуляторные требования. Но сфальсифицировать можно что угодно».
Если исследования и проводятся, то, вполне возможно, не всегда хорошо. «Последние 6–7 лет я занимался клиническими исследованиями дженериков, но с российскими дела почти не имел, — говорит Олег Талибов. — Одна из причин была в том, что всё стоит своих денег, и в компании, в которой я работал, это не могло стоить меньше определённой суммы. А многие российские компании изначально были нацелены на исследования в 2–3 раза дешевле. Это можно сделать за счёт меньшего контроля качества, более дешёвой лаборатории, налоговой оптимизации, так скажем. А так как мы работали с международными компаниями, мы были абсолютно прозрачны, потому что они не признают налоговых маневров и так далее. Если вы меня спросите про любое исследование, под которым стоит моя подпись, приходите, проверяйте — там всё по-честному. У нас были исследования дженериков от зарубежных производителей, где было показано, что препараты неэквивалентны. Тогда компания, заказавшая исследование, говорила: “Спасибо, всё, мы эту тему закрываем”».
В России очевиден эффект от политики импортозамещения, считает онколог, сооснователь Клиники амбулаторной онкологии и гематологии Михаил Ласков. «Понятно, что общая задача всё импортозаместить будет для отчёта решаться без оглядки на последствия, — объясняет он в письме. — В этот тренд, конечно же, очень выгодно встроиться нашим, и мы видим, что это происходит. В общем и целом налицо непрозрачность и непубличность процедур, ограничение конкуренции/протекционизм, отсутствие бизнес-логики в поведении наших фармпроизводителей (явный перегиб в выборе меньшего и менее выгодного рынка за счёт встраивания в тренд по импортозамещению. Не хочется додумывать, но, вполне возможно, это происходит в ущерб вложений в качество разработки и производства)».
Почему дженерики дешевле оригинальных препаратов?
В большинстве случаев дженерики дешевле, потому что их производители не вкладываются в поиск новых эффективных и безопасных молекул. Тем, кто занимается такими исследованиями, нужно каким-то образом покрывать расходы не только на разработку новых препаратов, но и на исследования, которые заканчиваются неудачами. Поэтому зачастую оригинальные препараты дороги, и их монополия длится долго. С биосимилярами из-за сложностей производства всё несколько труднее, поэтому обычно они стоят ненамного дешевле оригинала.
Нередко цена оригинальных препаратов действительно выглядит чересчур завышенной. С этим пытаются бороться и различные органы здравоохранения, и активисты. Конечно, не всегда успешно.
Почему у дженериков такая разная цена?
Тут может быть несколько причин. В первую очередь на это в большой степени влияют условия рынка. «В стоимости и качестве нет прямой корреляции, — говорит Алексей Парамонов. — Я сталкивался со странными ситуациями, когда дженерик стоил дороже оригинального препарата». На стоимость дженерика может влиять и стоимость компонентов. Например, за действующее вещество в виде сырья можно заплатить разные суммы в зависимости от степени очистки и срока годности. Вспомогательные вещества также могут быть неодинакового качества и, соответственно, стоимости.
Сколько может стоить нормальный дженерик?
Сложно назвать какую-то минимальную стоимость, но совсем дешёвые варианты вызывают серьёзные подозрения. «Если оригинальный препарат стоит 1000 рублей, а дженерик — 20 рублей, возникает вопрос: “А на чем сэкономили 980 рублей?” — говорит Олег Талибов. — Стоит ведь не только препарат, но и труд людей, которые этот препарат разработали, протестировали, и все эти эпизоды контроля качества во время производства, во время проведения его исследования. Грубо говоря, вот у вас флаконы идут по конвейеру, и чем больше людей стоят и тестируют, тем меньше вероятность появления брака. Но им же надо платить зарплату. И зачастую экономия идет не только за счёт субстанции, но и за счет контроля качества. GMP (Good Manufacturing Practice, надлежащая производственная практика — стандарты, помогающие избежать нарушений, из-за которых лекарства окажутся загрязненными, переохладятся, перегреются или изменят свойства из-за чего-нибудь ещё. — Прим. ред.) — это минимум. Но, конечно, если у вас фармпредприятие сертифицировано по GMP, это серьёзно повышает уровень доверия к нему».
Стоит ли закупаться лекарствами за рубежом?
По всей видимости, нет. Опрошенные врачи говорят, что доверяют крупным зарубежным фирмам и обычно покупают лекарства в России. Предполагается, что такая компания не будет рисковать репутацией, приобретая сомнительное сырье, и все её заводы имеют сертификат GMP. Существует мнение, что такие фирмы всё же поставляют в Россию партии менее качественных лекарств, и есть отдельные свидетельства того, что препараты, купленные на Западе, помогали лучше. «Чтобы достоверно в этом разобраться, наверное, надо быть как минимум агентом ФСБ, — говорит Алексей Парамонов. — У меня с трудом укладывается в голове, что серьёзные иностранные фирмы поставляют на внутренний рынок Франции или Германии один продукт, а в Россию другой. Но создается ощущение, что именно так и происходит: по моим наблюдениям, купленные за границей антибиотики могут давать эффект на первый день, а не на третий, ибупрофен помогать в меньших дозах. У меня был случай, когда пациент с повышенным давлением уехал за границу, купил там препарат, принял подобранную здесь дозу и упал в обморок из-за того, что давление слишком сильно снизилось».
Олег Талибов считает, что, несмотря на такие случаи, вряд ли можно говорить о недобросовестности фармкомпаний в этом деле: «Серьёзная компания не может произвести чуть менее и чуть более качественный препарат. Она не может сказать: давайте мы купим для Германии ведро субстанции за 50 евро, а для России — за 25 евро. Я был в Индии на контрактной площадке, которая производит лекарства по заказу разных компаний. Они могут в понедельник, среду, пятницу выпускать тот же ибупрофен для одной компании, а во вторник, четверг, субботу — для другой компании. И субстанция у них будет одна и та же. Это современное предприятие, и уровень автоматизации там такой, что оно не может делать некачественную продукцию, вы не заставите его это сделать, потому что это робот».
Однако в России чаще можно нарваться на подделку. Возможно, именно этим объясняется, почему препараты, купленные на Западе, в некоторых случаях действуют лучше.
Как распознать дженерик?
Официальной базы для этого не существует. В ответ на запрос «Медузы» Минздрав сообщил, что в таком сервисе нет никакой необходимости, потому что дженерики — полноценная замена оригинальным препаратам. Все, кого, несмотря ни на что, интересует, какой препарат был первым, могут обратиться к списку справочника «Видаль» (часть 1, часть 2 и часть 3), где указаны оригинальные препараты с популярными действующими веществами.
Как понять, какой дженерик/биосимиляр лучше?
Официальных данных по этому поводу нет, потому что если дженерик или биосимиляр успешно прошёл регистрацию, он, по идее, не может быть лучше или хуже других. В исследованиях дженерики (или биосимиляры) сравнивают друг с другом очень редко. И, по сути, остается только полагаться на рекомендацию врача. «Все всегда хотят радикального ответа из серии “российское значит плохое”, но его нет», — говорит Олег Талибов. Врач, давая рекомендацию, скорее всего, будет отталкиваться от репутации фармкомпании, опыта использования этого препарата, ваших финансовых возможностей и рисков, которые возникают, если будет использоваться некачественное лекарство. При бессоннице и раке лёгкого они всё-таки разные.
Михаил Ласков объясняет, что исследований сопоставимости дженериков нет в открытом доступе, потому что они проводятся для регистрации. С биоаналогами ситуация чуть лучше, и исследования иногда публикуются, но их качество нередко оставляет желать лучшего.
Возможно, ситуацию с отсутствием основной массы исследований в публичном доступе исправит «Белая книга» компании MorganFrank (выйдет в 2018 году). В ней приводятся данные исследований, где дженерики сравнивались с оригиналом (эту информацию предоставили сами фармкомпании). Кроме того, может пригодиться американская «Оранжевая книга», в которой указано, что известно о биоэквивалентности дженериков, зарегистрированных в США (условные обозначения есть здесь).
А бывало ли когда-нибудь, чтобы дженерик снимали с продажи?
Да. Это могут сделать из-за того, что о серьёзной нежелательной реакции на этот препарат или о его неэффективности стало известно государственным органам. Чтобы обнаруживать такие факты в разных странах созданы системы, когда врачи и пациенты могут сообщать о своих подозрениях в государственные органы. В России это Росздравнадзор.
Ещё несколько лет назад ситуация с такими сообщениями была не очень хорошей, но она улучшается. По статистике, предоставленной пресс-службой Росздравнадзора, с 2010-го по 2016 годы число таких обращений выросло почти в три раза. Если вы как пациент заметили какой-то неожиданный эффект после приёма препарата, то вы можете настоять на том, чтобы врач сообщил об этом в Росздравнадзор. Ещё вы можете сделать это самостоятельно или обратиться в фармкомпанию. Если случай серьёзный, то Росздравнадзор рекомендует обращаться сразу к ним.
Кстати, по закону в России медицинские организации обязаны сообщать о побочных действиях, нежелательных реакциях и отсутствии эффекта от лекарств в Росздравнадзор. За несообщение есть разные формы наказания и для организаций, и для должностных лиц.
Что делать, если нет денег на оригинальный препарат?
Несмотря на то, что по умолчанию оригинальный препарат всё-таки надежнее, врачи часто рекомендуют покупать дженерики — даже если пациент готов тратить на лекарство много денег. «В большинстве случаев я рекомендую дженерик, — говорит Алексей Парамонов. — Я считаю себя не вправе тратить деньги пациента, если я не думаю, что оригинальный препарат существенно лучше. Я часто сообщаю пациенту, что вот есть оригинальный препарат и есть дженерик, который, по моему мнению, хоть и дешевле в четыре раза, но вряд ли в четыре раза хуже». Но всё же особенно внимательно стоит отнестись к препаратам с узким терапевтическим индексом, то есть к тем, у которых даже небольшое изменение дозы может привести к отсутствию эффекта или отравлению. Это, например, антикоагулянты, иммуносупрессанты и антиаритмические препараты. Даже в странах, где к качеству дженериков мало вопросов, на этом заостряют внимание.
Если вам нужен безрецептурный препарат и вы не обсуждали выбор с врачом, то можно прийти в аптеку и попросить лекарство по названию действующего вещества от крупной западной фирмы. Фармацевт должен справиться с этой задачей. Немного более сложный вариант — самостоятельно найти коммерческое название подходящего средства. Для этого нужно:
- Зайти в Государственный реестр лекарственных средств и поискать коммерческие названия по необходимому вам действующему веществу.
- Поискать лекарство по интересующему коммерческому названию в аптеках. Иногда бывает так, что препарат зарегистрирован, но не продаётся. Жители Москвы могут воспользоваться сервисами poisklekarstv.ru или aptekamos.ru.
Если лекарство вам положено бесплатно и при этом выдаётся дженерик, который плохо переносится, то врач после решения комиссии может оформить заявку на закупку более надёжного препарата, указав, что у пациента есть индивидуальная непереносимость компонентов этого дженерика.
Если заболевание серьёзное, к качеству дженерика возникают большие вопросы и дорогое лекарство приходится покупать за свои деньги, то можно обратиться в благотворительный фонд. Подходящий легко найти через сервис «Маяк» или благотворительное собрание «Все вместе». В случае, когда лекарство должно было закупаться государством, можно попробовать вернуть деньги. Но этим нужно заняться ещё до покупки. Проконсультируйтесь с юристом, например, из бесплатной службы «Ясное утро».
Иногда можно воспользоваться и другим вариантом. К примеру, оригинальные препараты для лечения хронического гепатита C невероятно дороги, однако в бедных странах даже до истечения срока действия патента разрешено выпускать гораздо более дешёвые дженерики. Россия к таким странам официально не относится, поэтому пациенты с гепатитом С ездят в Индию, Египет и другие места, где покупают лекарства за приемлемые деньги, либо заказывают в интернет-аптеках или у перекупщиков, и препараты для них ввозят нелегально.
Есть какие-то краткие правила безопасности?
Да, вот они.
- Принимайте решение вместе с врачом, которому доверяете.
- Покупайте препараты, которые выпущены на заводах, имеющих сертификат GMP. У крупных зарубежных компаний он есть всегда, список таких российских предприятий есть на сайте Минпромторга.
- Если препарат слишком дешёвый, задумайтесь и вернитесь к пункту 1.
