药理学-药物代谢动力学
【目的要求】
了解药物代谢动力学的规律。掌握脂溶扩散的规律与意义，首关消除，药物与血浆蛋白结合的意义，肝药酶特点、肝药酶的诱导剂和肝药酶抑制剂。肾排泄药物的特点、药物肝肠循环。药物消除规律、房室模型、生物利用度、表观分布容积、清除率、稳态血药浓度、曲线下面积、半衰期的概念及意义。
【内容】
药物的跨膜转运：脂溶扩散的规律与意义。
药物跨膜转运的类型：
①滤过（水溶性药物，借助流体静压或渗透压）
②简单扩散（脂溶性药物，溶解于质膜而通过）
③载体转运（分为主动转运和易化扩散）
④膜动转运（胞饮/胞吐）
影响药物通透细胞膜的因素：
①H-H’s equation：[hydrogen receptor]/[hydrogen donor]=EXP(pH-pKa)
*药物解离程度取决于体液pH和药物解离常数（pKa, TXTBK pp5）。弱酸型药物的pH - pKa = 0 时，药物有50%解离；其差为1时，有90%解离；弱碱性药物的pKa - pH=0时，药物有50%解离；其差为1时，有10%解离。
②Fick’s law: 通透量（单位时间分子数）=(C₁-C₂)×通透系数×面积/厚度
*反映多种因素对简单扩散（即脂溶扩散）速率的综合影响。
③血流量：影响膜两侧药物浓度差(C₁-C₂)。
④细胞膜转运蛋白：其数量受营养状况（Pr摄入）影响，功能受基因型控制。
对药物解离度的进一步说明：因“离子障”现象存在，非解离型（分子型）药物才易通过细胞膜。
①弱酸性药物：HA⇌H°+A°
在胃液中易被吸收，在酸化的尿液中也易被肾小管再吸收。
②弱碱性药物：BH°⇌H°+B
在碱性肠液中易被吸收；在碱化的尿液中易于被再吸收（换言之在酸性尿液中易于被清除）。
药物的体内过程：
吸收 — 各吸收途径特点；首关消除 ( first pass elimination) 及影响吸收因素。
①口服（po）:给药方便，大多数药物能充分吸收。
②吸入（inhal）：气态药/易气化の药物/极微细粉末→肺泡→迅速吸收入血
*气雾剂解痉是一种局部用药（靶器官是支气管）。
③局部用药（ueext）：皮肤/眼/鼻/咽喉/阴道/直肠
*除局部抗炎外，大部分直肠给药(pr)是为了产生吸收：直肠中下段→下痔v、中痔v→IVC；直肠上段→上痔v→PoV→肝脏→HV→心脏→体循环。总体来说，由于上痔v与中痔v广泛侧支吻合，约50%剂量绕过首过消除。
*经皮给药（e. 硝酸甘油软膏）实质是全身给药。
④舌下给药：避免首过消除。
⑤注射给药：iv/ivgtt不存在吸收过程。im一般比ih吸收快，因肌肉组织血流量＞皮下组织；水溶剂吸收迅速，油剂、混悬剂、植入片作用持久。
分布— 药物与血浆蛋白结合的意义、影响药物分布的因素。
分布（distribution）：药物由血液进入组织器官、细胞的转运过程。
影响因素：
①组织血流量(e. 硫喷妥钠注射液, TXTBK pp8)
②药物和组织的亲和力
③血浆蛋白结合率
a. 结合型药物不能跨膜转运（系暂时贮存形式，暂时失去药理活性）
b. 结合是可逆的，经常处于动态平衡（D+P⇌DP）
c. 合并用药可发生竞争性抑制作用（药物与血浆蛋白结合的特异性低）
*白蛋白主要结合弱酸性药物，α₁-酸性糖蛋白主要结合弱碱性药物，脂蛋白结合脂溶性强的药物。
④药物的pKa，局部pH
⑤特殊屏障
a. 血脑屏障
b. 胎盘屏障
生物转化 — 代谢的类型、肝药酶特点、肝药酶的诱导剂和肝药酶抑制剂。
生物转化（biotransformation）：药物在体内发生的化学结构变化。或称代谢。
(1)药物代谢时相：[Ⅰ相] 氧化、还原或水解，极性↑；[Ⅱ 相] 结合，极性↑↑⇒经尿排泄。
必须在药物代谢酶（abbr. 药酶）催化下进行，药酶分为专一性的酶和非专一性的酶。多数药物先后连续进行Ⅰ、Ⅱ两相反应，也有例外（e. 异烟肼, TXTBK pp10）。大多数药物被灭活，少数药物被活化（产生药理作用或毒性）。
(2) 细胞色素P450单氧化酶系（CYP）：原形药物+NADPH+H°+O₂→代谢产物+H₂O+NADP°
是主要存在于肝微粒体内的混合功能氧化酶系统，又称非专一性的酶或肝微粒体酶。主要的酶是细胞色素P-450，尚有辅酶Ⅱ (NADPH)及黄蛋白，能转化数百种药物。
CYP特点：专一性低，活性有限，个体差异大，受先天和年龄、营养状态、疾病、性别影响，受药物诱导或抑制。
(3)药物代谢酶的诱导与抑制（mainly to Ⅰ相反应のCYP、Ⅱ相反应の结合酶）
诱导与诱导剂：合成↑/活性↑。如苯巴比妥、苯妥因钠。
抑制与抑制剂：合成↓/活性↓。如异烟肼、氯霉素。
排泄 — 肾排泄的特点、胆汁排泄、肝肠循环( hepatoenteral circulation) 。
时量(效) 关系曲线的组成及意义。
药代动力学基本概念及参数：一级消除动力学与零级动力学、房室模型、生物利用度、表观分布容积、清除率、稳态血药浓度、半衰期的概念及意义、曲线下面积。