Mutation signatures of carcinogen exposure: genome-wide detection and new opportunities for cancer prevention. — Genome Medicine2014

【一言まとめ】変異源へのmutation signatuersには変異を抑える要素のバイアスが内在していることを証明。

【著者】 Poon, S., McPherson, J. R., Tan, P., Teh, B., & Rozen, S. G.

【所属機関】

【URL】https://genomemedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/gm541

【Abstract】
Exposure to environmental mutagens is an important cause of human cancer, and measures to reduce mutagenic and carcinogenic exposures have been highly successful at controlling cancer. Until recently, it has been possible to connect the chemical characteristics of mutagens to actual mutations observed in human tumors only indirectly. Now, next-generation sequencing technology enables us to observe in detail the DNA-sequence-level effects of well-known mutagens, such as ultraviolet radiation and tobacco smoke, as well as endogenous mutagenic processes, such as those involving activated DNA cytidine deaminases (APOBECs). We can also observe the effects of less well-known but potent mutagens, including those recently found to be present in some herbal remedies. Crucially, we can now tease apart the superimposed effects of several mutational exposures and processes and determine which ones occurred during the development of individual tumors. Here, we review advances in detecting these mutation signatures and discuss the implications for surveillance and prevention of cancer. The number of sequenced tumors from diverse cancer types and multiple geographic regions is growing explosively, and the genomes of these tumors will bear the signatures of even more diverse mutagenic exposures. Thus, we envision development of wide-ranging compendia of mutation signatures from tumors and a concerted effort to experimentally elucidate the signatures of a large number of mutagens. This information will be used to link signatures observed in tumors to the exposures responsible for them, which will offer unprecedented opportunities for prevention.

【Abstract翻訳】
環境変異原への暴露はヒトがんの重要な原因であり、突然変異誘発および発がん性暴露を減らすための措置は、がんの抑制に非常に成功しています。最近まで、突然変異原の化学的特徴を、ヒト腫瘍において観察された実際の突然変異と間接的にのみ関連付けることが可能であった。現在、次世代のシークエンシング技術により、紫外線やタバコの煙のようなよく知られている突然変異誘発物質のDNA配列レベルの効果、ならびに活性化されたDNAシチジンデアミナーゼを含むもののような内因性突然変異誘発プロセスが詳細に観察されますAPOBEC）。我々はまた、あまり知られていないが強力な突然変異誘発物質の効果を観察することができ、最近のいくつかのハーブ療法に見られるものを含む。重大なことに、いくつかの突然変異曝露とプロセスの重ね合わされた効果を切り分け、個々の腫瘍の発達中にどの突然変異が起こったのかを判断することができます。ここでは、これらの突然変異サインの検出における進歩を検討し、癌の監視および予防のための意味を議論する。多様な癌タイプおよび複数の地理的領域からの配列決定された腫瘍の数は爆発的に増加しており、これらの腫瘍のゲノムはより多様な突然変異誘発性曝露の徴候を有するであろう。したがって、我々は、腫瘍からの突然変異シグネチャーの広範な要約の開発と、多数の突然変異原のシグネチャーを実験的に解明するための一致した努力を想定する。この情報は、腫瘍において観察されたシグネチャーを、それらの原因である曝露と結びつけるために使用され、予防のための前例のない機会を提供する。

【どんなもの？】
変異源へのmutation signatuersには変異を抑える要素のバイアスが内在している。薬草による効果をMSの重ね合わせたときの違いで証明した。

【先行研究と比べてどこがすごい？】
今までmutation signaturesと対応する要素が探索されてきたが、。個々のサンプルを完全に説明できるような一致性がない。原因との対応付けがはっきりとされていなく、難しい。

【技術や手法のキモはどこ？】
・発達中の個別の腫瘍内細胞集団に見られるMSの可能性を示唆。

・NMFで推定されたMSの中に微量なものは、通常の変異源効果＋特定の変異抑制効果が合わさったものとして考察。

【どうやって有効だと検証した？】

【議論はある？】
原因と対応付けられたMSは3つしかない。MSの数をどのように決めるのかについて議論の余地がある。体細胞変異の特徴量はさらに多く考慮されるべきであると示している。またMSの原因が未知の変異源を表している可能性がある。動物データなども活用し地理的な情報とMSの出現を合わせることで原因を探索できる可能性がある。

【次に読むべき論文は？】

【手法詳細】

【関連リンク】