The genome as a record of environmental exposure. — Mutagenesis2015
【一言まとめ】環境変異原によって誘導される突然変異および突然変異スペクトルの実験的研究を全ゲノムシーケンシングで行った。
【著者】Nik-Zainal, Serena, Kucab, Jill E. Morganella, Sandro, Glodzik, Dominik, Alexandrov, Ludmil B. Arlt, Volker M. Weninger, Annette, Hollstein, Monica, Stratton, Michael R.
【所属機関】
【URL】https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26443852
【Abstract】
Whole genome sequencing of human tumours has revealed distinct patterns of mutation that hint at the causative origins of cancer. Experimental investigations of the mutations and mutation spectra induced by environmental mutagens have traditionally focused on single genes. With the advent of faster cheaper sequencing platforms, it is now possible to assess mutation spectra in experimental models across the whole genome. As a proof of principle, we have examined the whole genome mutation profiles of mouse embryo fibroblasts immortalised following exposure to benzo[a]pyrene (BaP), ultraviolet light (UV) and aristolochic acid (AA). The results reveal that each mutagen induces a characteristic mutation signature: predominantly G→T mutations for BaP, C→T and CC→TT for UV and A→T for AA. The data are not only consistent with existing knowledge but also provide additional information at higher levels of genomic organisation. The approach holds promise for identifying agents responsible for mutations in human tumours and for shedding light on the aetiology of human cancer.
【Abstract翻訳】
ヒト腫瘍の全ゲノムシーケンシングにより、癌の原因を示唆する突然変異のパターンが明らかになった。環境変異原によって誘導される突然変異および突然変異スペクトルの実験的研究は、伝統的に単一遺伝子に集中してきた。より安価なシーケンシングプラットフォームの出現により、ゲノム全体にわたる実験モデルにおける突然変異スペクトルを評価することが可能になりました。原則として、ベンゾ[a]ピレン（BaP）、紫外線（UV）およびアリストロキン酸（AA）に曝露した後、不死化したマウス胚線維芽細胞の全ゲノム変異プロファイルを調べた。結果は、各突然変異誘発物質が特徴的な突然変異のシグネチャーを誘導することを明らかにしている：主として、BaP、C→TおよびCCのT→TT、UVのT→T、AAのA→T。データは、既存の知識と一致するだけでなく、ゲノム組織のより高いレベルで追加の情報を提供します。このアプローチは、ヒト腫瘍の突然変異の原因となる薬剤を同定すること、およびヒト癌の病因論に光をあてることを約束している。
【どんなもの？】各がん変異源への暴露条件下でHupki MEF細胞を培養し全ゲノムシーケンスで調査。NMFにより変異シグネチャー抽出、過去の結果と重なる4種を得た。
【先行研究と比べてどこがすごい？】
培養細胞への変異源条件の異なる実験は今までなかった。また、全ゲノムシーケンシングを行っている点も転写鎖バイアスの影響が少なくて良い。
【技術や手法のキモはどこ？】
・マッピングはBWA,変異検出はCaVEMan, Pindel, BRASS。
・Bap、UV、アリストロキン酸への暴露を見ている。
【どうやって有効だと検証した？】
【議論はある？】
転写鎖のバイアスがほとんどない。腫瘍と培養細胞での環境的な違いはあるのか？
【次に読むべき論文は？】
【手法詳細】
【関連リンク】
