Episodio (4) BS#SB

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Biosíntesis. Episodio BS#SB (¡va por Sydney!)

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Biosíntesis. Resumen episodio (4) BS#SB

Resumen BS#SB

Con este episodio completamos el homenaje a Sydney Brenner que, por falta de tiempo, no pudimos desarrollar como nos hubiera gustado en el episodio anterior (falleció tres días antes de la grabación, con el contenido del programa ya decidido). Hemos preparado un programa de duración excepcional en el que, como si se tratara de uno de los discos de un doble LP, la mitad está dedicado a recordar la vida y obra de este científico tan singular. En su recuerdo, también hemos prescindido de la numeración habitual y hemos denominado al episodio BS#SB, sustituyendo el ordinal 4 por las iniciales S(sydney) B(renner). Como punto de partida para comentar la vida de Brenner hemos utilizado su propia autobiografía (“Mi vida en la ciencia”), traducida en España por los profesores Juli Peretó y Emilia Matallana. Durante casi 2 horas hemos conversado con ellos y también con Ginés Morata, José M. Bautista, Luís Corrochano y Enrique Cerdá, todos ellos reconocidos científicos españoles que mantuvieron una estrecha relación con Sydney. Rendimos así nuestro sentido homenaje a un hombre que, además de ser uno de los miembros fundacionales de la Biología Molecular ha dejado una huella personal y una obra científica fundamental -difícilmente superable- en la historia de la biología.

Bienvenidos al episodio especial BS#SB de Biosíntesis.

Biosíntesis. Episodio especial BS#SB, en homenaje al freewheelin´ Sydney Brenner.

En la tertulia comentamos tres artículos recientes de gran interés. El primero nos lo ha comentado Silvana Tapia desde Brasil, donde se encontraba en un congreso: el grupo de la Dra. Elizabeth Grice (Univ. de Pennsylvania, USA) ha investigado el microbioma presente en las úlceras asociadas al pie diabético, en un intento por mejorar el diagnóstico y el tratamiento de esta patología.

El Grice Lab, con la Dra. Elizabeth Grice en el centro.

El principal resultado de este trabajo es que, mientras el estudio de la microbiota a nivel de especie no revela grandes diferencias entre los distintos tipos de úlceras, la diferenciación por cepas, sí permite encontrar patrones específicos diferenciadores. Así, por ejemplo, aunque Staphylococcus aureus aparece en el 98% de las úlceras de pie diabético, los resultados de secuenciación masiva indican que una cepa concreta, la SA10757, solo aparece en las úlceras de peor evolución; las que no cicatrizan. Por otra parte, la presencia de algunas especies bacterianas que solían considerarse oportunistas sin mayor relevancia, parece estar también asociada a la evolución de las heridas, lo que, en opinión de los autores aconseja una mayor cautela en el uso de antibióticos en estos casos y un mayor énfasis en el aseo quirúrgico de las úlceras.

Protocolo seguido en el estudio sobre úlceras de pie diabético. Tras la recogida de muestra, la evolución de las úlceras (curada vs no curada) se determinó a las 12 semanas (Kalan et al. Cell Host & Microbe 2019).
Como se observa en A, la especie S. aureus aparece en todos los tipos de úlceras, sin distinción. Sin embargo, al identificar mediante secuenciación masiva, las diferentes cepas de S. aureus presentes en las heridas, se observa que, por ejemplo; SA10757, SAVRS6 y SA10616 solo aparecen en las úlceras que no curan bien (>12 semanas) mientras que SAUSA300, SA10804 y SA10753 son específicas de las heridas que mejor sanan (<4 semanas)

Podéis seguir las investigaciones de este grupo en su página web y en la cuenta twitter de su investigadora principal:

La referencia del artículo es:

  1. Kalan LR, Meisel JS, Loesche MA, Horwinski J, Soaita I, Chen X, Uberoi A, Gardner SE, Grice EA. 2019. Strain- and Species-Level Variation in the Microbiome of Diabetic Wounds Is Associated with Clinical Outcomes and Therapeutic Efficacy. Cell Host & Microbe (in press).

El segundo artículo de la tertulia, muy comentado en los medios de comunicación durante la última semana, nos lo trae José Lozano. Se trata de los últimos resultados publicados por el grupo de Mariano Barbacid (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, Madrid) que demuestran, por primera vez, la regresión completa de adenocarcinomas pancreáticos mediante el bloqueo combinado de las dianas moleculares EGFR y CRAF. El hallazgo se ha obtenido en un modelo animal pero su relevancia garantiza, sin duda, la búsqueda de nuevos inhibidores (especialmente contra CRAF) y el inicio de ensayos clínicos.

La eliminación combinada de EGFR y c-RAF provoca la regresión completa de un porcentaje muy significativo de adenocarcinomas ductales iniciados por la mutación concomitante de K-Ras (oncogén) y p53 (supresor tumoral) en un modelo de ratón modificado genéticamente.

En estudios anteriores, este grupo de investigación ya había identificado estas dos proteínas con actividad cinasa, EGFR y CRAF, como dianas relevantes en cáncer de páncreas y pulmón, respectivamente. De hecho, una droga selectiva contra el EGFR, el compuesto químico erlotinib (nombre comercial, Tarceva), ya fue aprobado por la FDA para el tratamiento del cáncer de páncreas avanzado, en combinación con gemcitabina.

Estructura química del erlotinib, un inhibidor específico del EGFR.

La novedad del presente estudio es que la inhibición combinada de las dos dianas, EGFR y CRAF, resulta no solo en un retraso de la progresión tumoral (como ocurre cuando se inhiben por separado) sino, lo que es mucho más relevante, en la regresión completa de la mitad de los tumores analizados. Además la toxicidad asociada a este tratamiento es mínima y potencialmente aceptable, desde un punto de vista clínico (sobre todo, varios tipos de dermatitis).

Esta gráfica de supervivencia muestra, en verde, que los ratones con cáncer pancreático en los que, simultáneamente, se ha eliminado EGFR y CRAF sobreviven, al menos durante el periodo estudiado (70 semanas, Blasco et al. Cancer Cell 2019)

Para conocer más detalles de este trabajo, en el programa hemos entrevistado a Teresa Blasco, primera autora del trabajo (actualmente, investigadora postdoctoral en el IRB) y al propio Mariano Barbacid.

En este video podéis seguir la rueda de prensa que la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC, agencia financiadora del grupo) organizó, con presencia del Dr. Barbacid, para presentar este descubrimiento.

Mariano Barbacid comenta su último descubrimiento, relacionado con un nuevo abordaje terapéutico del cáncer de páncreas (fuente AECC)

La referencia del artículo es:

2. Blasco MT, Navas C, Martín-Serrano G, Graña-Castro O, Lechuga CG, Martín-Díaz L, Djurec M, Li J, Morales-Cacho L, Esteban-Burgos L, Perales-Patón J, Bousquet-Mur E, Castellano E, Jacob HKC, Cabras L, Musteanu M, Drosten M, Ortega S, Mulero F, Sainz B, Dusetti N, Iovanna J, Sanchez-Bueno F, Hidalgo M, Khiabanian H, Rabadan R, Al-Shahrour F, Guerra C, Barbacid M. 2019. Complete Regression of Advanced Pancreatic Ductal Adenocarcinomas upon Combined Inhibition of EGFR and C-RAF. Cancer Cell 35:573–587.e6.

Por último, Francis Villatoro nos comenta no uno, ni dos, sino… tres artículos que investigan la fidelidad de las herramientas editoras de genes más prometedoras y utilizadas en la actualidad: CRISPR-Cas y los editores de base. Los tres artículos se han publicado en Science y presentan métodos para identificar las mutaciones no deseadas, con objeto de evaluar la efectividad de la edición de genes en pacientes individuales.

El primer artículo, publicado por el grupo de Jacob E. Corn (ETH, Zurich), presenta la nueva técnica llamada DISCOVER-Seq (discovery of in situ Cas off-targets and verification by sequencing), para el descubrimiento in situ de las mutaciones no deseadas debidas a endonucleasas Cas y su verificación mediante secuenciación. La idea es localizar estos lugares usando la propia maquinaria celular (proteína MRE11) de reparación de los cortes del ADN. Si os interesa este área de investigación, podéis seguir al grupo en @jcornlab.

El Corn Lab desarrolla y utiliza tecnologías next-generation de edición y regulación genómica.
Técnica DISCOVER-Seq para la detección de mutaciones off-target debidas a CRISPR-Cas (Wienert et al. Science 2019)

Los otros dos artículos muestran en ratones y en el arroz que los editores de bases de adenina producen menos mutaciones no deseadas que los de citosina. En el primer estudio (ratón), se demuestra que el editor de bases de citosina (BE3, third-generation base editor) genera unas 20 veces más errores que el editor de bases de adenina (ABE7). La mayoría de estas mutaciones no deseadas (off-target) son independientes de la guía de ARN, lo que implica que no son debidas a un error de posicionamiento de la dCas9 (dead Cas9, una versión de Cas9 sin actividad enzimática), sino de la actividad aleatoria no deseada de la desaminasa BE3 fusionada a la dCas9. En el segundo caso (arroz), los investigadores han realizado una secuenciación de genoma completo para buscar mutaciones no deseadas al usar los editores de bases de la citosina (CBE), C>T, y de la adenina (ABE), A>G, en concreto BE3, high-fidelity BE3 (HF1-BE3), y ABE. Se usaron 14 editores de bases para editar 11 sitios del genoma del arroz. La conclusión del estudio es que aún deben optimizar las técnicas BE3 y HF1-BE3, o usar en su lugar las técnicas ABE para minimizar los cambios off-target.

Las referencias de los artículos son:

3. Wienert B, Wyman SK, Richardson CD, Yeh CD, Akcakaya P, Porritt MJ, Morlock M, Vu JT, Kazane KR, Watry HL, Judge LM, Conklin BR, Maresca M, Corn JE. 2019. Unbiased detection of CRISPR off-targets in vivo using DISCOVER-Seq. Science 364:286–289.

4. Zuo E, Sun Y, Wei W, Yuan T, Ying W, Sun H, Yuan L, Steinmetz LM, Li Y, Yang H. 2019. Cytosine base editor generates substantial off-target single-nucleotide variants in mouse embryos. Science 148:eaav9973–7.

5. Jin S, Zong Y, Gao Q, Zhu Z, Wang Y, Qin P, Liang C, Wang D, Qiu J-L, Zhang F, Gao C. 2019. Cytosine, but not adenine, base editors induce genome-wide off-target mutations in rice. Science 36:eaaw7166–7.

Además de la tertulia, nuestros dos estudiantes más dicharacheros, Belén Delgado e Íker Puerto nos presentan, como siempre, su selección de (bio)noticias y anuncios de interés.

Mi vida en la ciencia, edición en español de la autobiografía de Sydney Brenner, publicado por la Universidad de Valencia.

Como ya hemos comentado, más de la mitad del episodio BS#SB, está dedicada a recordar la figura de Sydney Brenner, mediante la reseña de su autobiografía Mi vida en la ciencia, publicada por la Cátedra de Divulgación Científica de la Universidad de Valencia (@CdCienciaUV). La publicación en nuestro país de esta obra fue una iniciativa del catedrático de Bioquímica Juli Peretó (Univ. Valencia) quien se encargó de coordinar la traducción al español, por la también bioquímica Emilia Matallana y al catalán, por él mismo. Con los dos investigadores (a quienes podéis seguir en @JuliPereto y @Emilia Matallana) hemos charlado largo y tendido sobre el personaje, así como las circunstancias que dieron lugar a la publicación del libro y su relación personal con Sydney Brenner a raiz de este hecho. Hemos contado también con el inestimable testimonio de un grupo de investigadores españoles que tuvieron la suerte de colaborar científicamente y mantener una relación directa -en algún caso, de gran amistad- con Brenner. Desde aquí, queremos dar las gracias a todos ellos por su generosidad y amabilidad al participar en este episodio.

Ginés Morata, Luís Corrochano y José M. Bautista
Enrique Cerdá, Emilia Matallana y Juli Peretó

Aunque, obviamente, os recomendamos adquirir y leer el libro completo, podéis echar un vistazo a un avance del mismo en el siguiente enlace de Google books:

Por último, como aprenderéis tras escuchar la reseña, a Sydney Brenner le aburría escribir -prefería emplear ese tiempo en descubrir cosas nuevas- y, de hecho, accedió a contar su vida con la condición de que él solo tuviera que hablar y alguien transcribiera la conversación. Así fue y su -según él mismo denominó- biofonía fue grabada por el biólogo del desarrollo Lewis Wolpert (nacido, como Brenner, en Sudáfrica) quien actuó de entrevistador. Posteriormente fue transcrita y editada en 2001 por Errol C. Friedberg y Eleanor Lawrence. Afortunadamente, existe una web maravillosa, Web of Stories, que mantiene un archivo de libre acceso a entrevistas con personajes relevantes -la mayoría científicos- que cuentan la historia de sus vidas. En ella podéis encontrar un documento extraordinario: la entrevista original completa de Wolpert a Sydney Brenner (unas 5 h de video), que luego fue transcrita para su publicación.

La extensa videoentrevista tuvo lugar entre los días 10 de abril y 21 de mayo de 1994. Así, cosas de la vida, la grabación y edición de nuestra particular biofonía homenaje a Sydney Brenner, ha tenido lugar, exactamente, a los 25 años de que el propio Sydney nos contara su vida en la ciencia.


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