Käytettävissä oleva aika on käytettävä oikein
Sulkemisen jälkeinen ajanjakso tulisi käyttää tehokkaiden hoitomuotojen hankkimiseksi tulevia SARS-CoV-2-infektioita vastaan taistelemiseksi
Vuoden 2020 alusta lähtien koko maailma on kokenut SARS-CoV-2-viruksen ja siitä johtuvan taudin, COVID-19:n, hallitsemattoman leviämisen.[1] Kirjoittamishetkellä on todettu 2,1 miljoonaa tartuntatapausta maailmanlaajuisesti ja se on johtanut 134 000 kuolemantapaukseen. Molempien lukujen on katsottu aliarvoineen tosiasiaa.
Uuden-Seelannin aiempi koko maan laajuinen lockdown eli sulku ovat tähän mennessä säästäneet meidät tämän taudin aiheuttamilta suurimmilta tuhoilta, mutta silti tätä kirjoittaessamme on raportoitu 1386 tartuntatapausta ja yhdeksän kuolemantapausta.[2] Epidemiakäyrien analyysi osoitti, että jos tätä sulkemista ei olisi määrätty, nämä luvut olisivat olleet paljon suuremmat. Tämän kirjoittamisen aikaan sulkutoimet tehoavat ja toivotaan, että COVID-19:n ensimmäisen vaiheen aktiiviset tautitapaukset onnistutaan eliminoimaan maasta. Tämän seurauksena hallitus harkitsee nyt siirtymistä kolmannen tason rajoituksiin pakollisin karanteenein rajalla.
On kuitenkin tärkeää korostaa, että Uuden-Seelannin väestö kokonaisuutena ei ole immuuni SARS-CoV-2-tartunnalle. Viruksen palaaminen tulevaisuudessa on käytännössä varmaa. Lisäksi näyttää todennäköiseltä, että tämä virus palaa ennen kuin tehokas COVID-19-rokote voidaan tuottaa ja jaella seuraavien 12–24 kuukauden (tai pidemmän ajan) kuluessa. Itse asiassa matalan tason leviäminen voi jatkua Uudessa-Seelannissa oireettomien tartuttajien takia, jotka voivat levittää virusta tartunnan jälkeen useista päivistä useisiin viikkoihin.[3][4]
Vuonna 1918 koettiin maailmanlaajuinen H1N1-influenssapandemia, joka tartutti 30–40 prosentin maailman väestöstä ja jopa 40 miljoonaan kuolemaan.[5][6] Pandemiassa oli kolme maailmanlaajuista vaihetta. Kesäkuun 1918 ensimmäinen vaihe oli vakava ja viisi ihmistä tuhannesta kuoli, mutta lokakuussa 1918 alkunsa saanut vaihe aiheutti 25 kuolemaa tuhatta ihmistä kohti huipussaan, joten se oli viisi kertaa vakavampi. Maaliskuun 1919 viimeisessä vaiheessa oli huippuhetkenä kymmenen kuolemaa tuhatta ihmistä kohti. Jos SARS-CoV-2 käyttäytyy samalla tavalla, uusia tartunta-aaltoja seuraa myöhemmin tänä vuonna, ja on tärkeää valmistautua tilanteen edellyttämällä tavalla.
Rokotteen aikataulu on pitkä
Onneksi onnistunut kansallinen sulku on ostanut Uudelle-Seelannille aikaa valmistautua todennäköiseen toiseen COVID-19-aaltoon. Tämä tarkoittaa enemmän aikaa nopean diagnostiikan käytön parantamiseksi ja laajentaa pandemia-ajan lääketieteellisiä valmiuksia. Mutta se tarkoittaa myös enemmän aikaa valmistella tehokkaita hoitoja niille uusiseelantilaisille, jotka kärsivät vakavasta koronavirustaudin muodosta.
Ihanteellisessa tapauksessa rokote olisi käytössä ennen SARS-CoV-2:n palaamista Uuteen-Seelantiin, mutta rokotteen kehittäminen ja testaaminen edellyttää vähintään 12–24 kuukautta. Rokotetestauksen jälkeen sen tuotantoa olisi kasvatettava ja rokote olisi onnistuttava jakelemaan maailmanlaajuisesti. Vaikka hypoteettinen valmistusaikataulu toteutuisi, Uusi-Seelanti ei todennäköisesti ole rokotteen varhainen vastaanottaja. Itse asiassa yksi yritys varata lupaava rokote-ehdokas yhdelle maalle on jo nähty.
On myös mahdollista, että rokotteen kehittäminen nopeutetulla aikataululla ei onnistu. Esimerkiksi joidenkin koronaviruksen vastaisten rokotteiden rakenneaineiden on havaittu johtavan infektion voimistumiseen, mikä viittaa siihen, että rokoteturvallisuus on — kuten aina — arvioitava huolellisesti.[7][8] Ajan mittaan on odotettavissa, että onnistunut SARS-CoV-2-rokote valmistetaan, mutta sen viivästyminen ei olisi yllättävää.
Tehokkaiden COVID-19-hoitojen lyhytaikainen hankinta
Olisi järkevää ottaa käyttöön hoitoja koronavirustaudin tulevista aalloista suuresti kärsiville uusiseelantilaisille odotettaessa SARS-CoV-2-rokotteen kehittämistä. Kaksi hoitomuotoa, jotka ovat todennäköisesti tehokkaita, ovat toipilaista eristetty seerumi ja suoravaikutteiset viruslääkkeet. Molempia voitaisiin hankkia lyhyellä aikavälillä rokotetutkimuksen ollessa vielä kesken, ja molempia voidaan valmistaa Uudessa-Seelannissa, jos niitä ei ole saatavilla ulkoisista lähteistä.
Toipilasseerumi
Toipilasseerumi, kuten nimestä voi päätellä, on koronavirustaudista toipuneista potilaista eristettyä seerumia. Toipilasseerumien käyttöä tartuntatautien hoidossa tai ehkäisyssä on harjoitettu yli vuosisadan ajan, ja sitä on käytetty niin bakteeritautien, kuten pneumokokkitautien, ja virustautien, kuten tuhkarokon, influenssan ja koronaviruksen (kuten jäljempänä kerrotaan), hoidossa ja ehkäisyssä.[8] Ennen antibioottien aikakautta immuuniseerumien käyttö oli joskus ainoa mahdollinen hoitokeino.
Monilta SARS-virustaudista kärsineistä potilaista löydettiin neutraloivia vasta-aineita.[8] Tämä on osoittautunut todeksi myös SARS-CoV-2-infektion tapauksessa.[9] Toipilasseerumin varhaisvaiheen kliinisen käytön tulokset ovat olleet rohkaisevia pilottitutkimuksissa, jotka ovat osoittaneet sen käytön olevan sekä turvallista että tehokasta.[10] Näitä tutkimuksia on tehty pienillä potilasjoukoilla ja ne eivät ole hyvin kontrolloituja, mutta ne ovat olleet riittävän rohkaisevia siihen, että erään lääkeyhtiön, Takedan, on kerrottu ryhtyneen valmisteluihin tämän tuotteen kehittämiseksi kliiniseen käyttöön.[8] Tämä prosessi vie kuitenkin useita kuukausia.
Onneksi Uudessa-Seelannissa on kaikki tarvittava tämän hoitomuodon jatkamiseksi. On julkaistu määritysprotokolla, jonka avulla vasta-aineiden tehoa voidaan mitata.[10] Seulontajärjestelmä on olemassa, jonka avulla aktiivisen infektion, esimerkiksi SARS-CoV-2:n, HIV:n ja B- ja C-hepatiitti, seerumi voidaan testata. Ja mikä tärkeintä, on olemassa yli 1000 ihmisen perusjoukko, josta on mahdollista hankkia seerumia. Soivan kliinisen tutkimussuunnitelman avulla toipilasseerumihoito voisi olla käytössä muutamassa kuukaudessa.
Suoravaikutteiset viruslääkkeet
Suoravaikutteiset viruslääkkeet (engl. direct-acting anti-virals, DAAV) ovat pienimolekyylisiä lääkkeitä, jotka häiritsevät suoraan virusten lisääntymistä. SARS-CoV-2:n tapauksessa on olemassa monia mahdollisia suoravaikutteisia viruslääkkeitä ja ne jakautuvat kolmeen pääryhmään: polymetraasinestäjiin, proteaasinestäjiin ja muihin.[11][12] SARS-CoV-2:een vaikuttaviin polymeraasinestäjiin kuuluu joitakin lupaavimmista COVID-19-hoitomuodoista. Tämän ryhmän merkittävimmät lääkeaineet ovat remdesiviiri ja favipiraviiri sekä galidesiviiri.[13–17] Nämä lääkkeet toimivat estämällä viruksen RNA-polymeraasientsyymin toiminnan, jonka avulla virus kykene replikoimaan sen nukleiinihappoa koodaavan juosteensa. Sekä remdesiviiri että favipiraviiri ovat näyttäneet rohkaisevia, mutta vaihtelevia alustavia tuloksia varhaisissa SARS-CoV-2:n vastaisissa kliinisissä tutkimuksissa, mutta satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten tärkeät tulokset ovat pian saatavilla. Galidesiviiri (BCX4430, Immucillin-A) on tunnettu siitä, että se keksittiin Uudessa-Seelannissa.[16][17] BioCryst Pharmaceuticals rekrytoi parhaillaan potilaita tämän lääkkeen kliiniseksi tutkimiseksi COVID-19-potilailla Brasiliassa.
Proteaasinestäjät ovat lääkeaineita, jotka estävät SARS-CoV-2:n tärkeimmän (3C-like) proteaasin tai estävät muita solun proteaaseja, joita muutoin tarvitaan koronaviruksen piikkiproteiinin prosessoimista muotoon, jonka avulla virus kykenee tarrautumaan ja sitoutumaan solukalvoon.[11][18–22] Nämä molemmat proteaasitoimet ovat välttämättömiä virusreplikaatiolle ja lääkevalmisteet vaikuttavat molempiin, mutta nämä proteaasit ja niiden tunnetut estäjät ovat hyvin erilaisia.
Sekä SARS- että MERS-epidemioiden aikana havaittiin kontrolloimattomissa tapauskertomuksissa ja -sarjoissa, että Kaletra (lopinaviiri/ritonaviiri), yleisesti käytetty HIV-lääke, näytti auttavan SARS-infektiosta kärsiviä potilaita estämällä 3CL-proteaasin.[23][24] Varhaiset tiedot sen käytöstä SARS-CoV-2:n tapauksessa viittaavat vain heikkoon tehoon COVID-19:ää vastaan, mutta nämä tiedot ovat tutkimuksista, joissa on pieniä potilasmääriä.[25] Tietoja muista 3CL-proteaasi-inhibiittoreista SARS-CoV-2-infektiota vastaan ihmisillä ei ole vielä saatavilla. Samoin ei ole tietoa niistä ihmisistä, joita on hoidettu piikkiproteiinin prosessoinnin estävillä proteaasinestäjillä. Yksi tällainen inhibiittori, kamostaattimesylaatti, on hyväksytty käytettäväksi toiseen sairauteen eli haimatulehdukseen. Eli jos kamostaatin käytön todetaan olevan tehokasta COVID-19:tä vastaan, se voidaan nopeasti ottaa kliiniseen käyttöön.[22]
COVID-19:n hoitoon mahdollisesti käytettävissä olevien viimeisten viruslääkkeiden sarja ovat “muita”. Se sisältää sellaisia lääkeaineita kuin klorokiinin, atsitromysiinin, ivermektiinin ja monet muut.[11][14] Monet näistä lääkkeistä on jo hyväksytty käytettäväksi ihmisillä muihin kuin virustauteihin ja niiden hoitotuloksista on saatavilla sekalaista tai ei lainkaan tietoa COVID-19:a vastaan.[26][27] Jos näiden lääkkeiden todetaan olevan tehokkaita SARS-CoV-2:ta vastaan, ne voidaan ottaa nopeasti käyttöön siinä missä muutkin uusiin käyttötarkoituksiin sovelletut lääkkeet.
Tietoja näistä monista lääkkeistä, joista jotkut ovat lupaavampia kuin toiset, on tullut tasaisesti pandemian kuluessa. Muutaman kuukauden kuluessa tulee paljon enemmän tietoa, ja on todennäköistä, että ainakin muutamat COVID-19-hoitotutkimukset ovat riittävän lupaavia, jotta voidaan myöntää vakuuttava perusta niiden käyttöön COVID-19-tapauksissa.
Uuden-Seelannin tarvitsemien lääkkeiden hankinta
Uuden-Seelannin 1–2 vuoden (tai pidemmän) rokotteen kehitysjakson aikana tarvitsemien viruslääkkeiden määrästä keskustellaan, mutta HEIRU:n terveysministeriölle laatiman mallin mukaan Uudessa-Seelannissa hallitsematon tartuntataudin leviäminen voi johtaa 92 500–124 000 sairaalatapaukseen ja tehohoitoa vaativia koronavirustautitapauksia voi olla noin 14 400–19 200.[28] Hallitsematon tartuntataudin leviäminen on nyt epätodennäköinen, mutta pienempiä ja useampia taudinpurkauksia voi esiintyä ajan kuluessa ennen rokotteen saamista, joten kohtuullinen määrä antivirushoitoja olisi 5 000–10 000.
Historiallisesti Uusi-Seelanti on ottanut käyttöön suunnitelman uusien lääkehoitojen hankkimiseksi valmistajilta lopullisten kliinisten tutkimusten jälkeen, joiden avulla on selkeästi osoitettu teho, ja Uuden-Seelannin olisi järkevää varastoida yhtä tai kahta näistä lääkeaineista käytettäväksi kaikissa merkittävissä Uuden-Seelannin mahdollisissa uusissa puhkeamistapauksissa. Näyttää kuitenkin todennäköiseltä, että valmistajiin kohdistuvan maailmanlaajuisen paineen vuoksi jaella näitä lääkkeitä maailmanlaajuisesti, Uuden-Seelannin on valmistettava omat viruslääkkeensä. Uuden-Seelannin lainsäädäntöön sisältyy vahva immateriaalioikeuksien vahva suoja, paitsi jos kyseessä on kansallinen hätätilanne, jossa on välttämätöntä hankkia materiaalia yleisen edun nimissä. Tällaisessa tilanteessa Uuden-Seelannin lainsäädäntö tarjoaa mekanismin, jonka avulla patentoituja materiaaleja voidaan valmistaa paikallisesti. Tällaisessakin tilanteessa on parempi, että se tapahtuu yritysten kanssa solmittujen asianmukaisesti sopimuksien ja kohtuullisen korvauksen kautta.
Tämän kysymyksen lisäksi on syytä huomioida, että Uudella-Seelannilla on käytössään kaikki tarvittava suoravaikutteisten viruslääkkeiden valmistamiseksi COVID-19-infektioita vastaan taistelemiseksi. Useat suuret lääkekemia-alan yritykset, joilla on erinomainen kokemus lääkkeiden kehittämisestä kliinisiä tutkimuksia varten, sijaitsevat eri puolilla maata. Uusi-Seelannilla on hyvää tuotantotapaa (Good Manufacturing Practice, GMP) noudattava valmistuslaitos (Gallaghan Innovationin GlycoSyn), jota voidaan käyttää tuottamaan ja testaamaan yllä esitettyjen ennakoitujen tarpeiden tyydyttämiseksi tarvittavaa materiaalia. Hallituksen tuella helpotetaan lääkeaineiden valmistusta ja jakelua koskevaa lainsäädännöllistä, jotta lääkevalmisteita voidaan tuottaa kaupallisesti terapeuttisia määriä. Uudessa-Seelannissa on yrityksiä, joilla on kokemusta lääkkeiden valmistuksesta, annostuksesta, pakkaamisesta ja steriloinnista sekä enteraalisesti että parenteraalisesti annettavaksi. Kun olemme päättäneet, mitkä lääkkeet on syntetisoitava, tämä lääkemateriaali voisi olla käytössä muutaman kuukauden kuluessa.
—
Viitteet
[1] Li Q, ym. Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus-Infected Pneumonia. The New England Journal of Medicine 2020; 382:1199–1207, doi:10.1056/NEJMoa2001316.
[2] Ministry of Health, COVID-19 (novel coronavirus),(2020).
[3] Lan L, Xu D, Ye G, Xia C, Wang S, Li Y & Xu H. Positive RT-PCR Test Results in Patients Recovered From COVID-19. Jama, doi:10.1001/jama.2020.2783 (2020).
[4] Zhou F, ym. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 2020; 395:1054–1062, doi:10.1016/s0140–6736(20)30566–3.
[5] Morens DM, Taubenberger JK. 1918 influenza, a puzzle with missing pieces. Emerg Infect Dis, 2012; 18:332–335, doi:10.3201/eid1802.111409.
[6] Taubenberger JK, Morens DM. 1918 Influenza: the mother of all pandemics. Emerg Infect Dis, 2006; 12:15–22, doi:10.3201/eid1201.050979.
[7] Chen WH, Strych U, Hotez PJ, Bottazzi ME. The SARS-CoV-2 Vaccine Pipeline: an Overview. Current tropical medicine reports, 2020:1–4, doi:10.1007/s40475–020–00201–6.
[8] Casadevall A, Pirofski LA. The convalescent sera option for containing COVID-19. J Clin Invest, 2020; 130:1545–1548, doi:10.1172/jci138003.
[9] Wu F, ym. Neutralizing antibody responses to SARS-CoV-2 in a COVID-19 recovered patient cohort and their implications. medRxiv, 2020.2003.2030.20047365, doi:10.1101/2020.03.30.20047365 (2020).
[10] Duan K, ym. The feasibility of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients: a pilot study. medRxiv, 2020.2003.2016.20036145, doi:10.1101/2020.03.16.20036145 (2020).
[11] Li G, De Clercq E. Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV). Nature reviews. Drug discovery, 2020; 19:149–150, doi:10.1038/d41573–020–00016–0.
[12] Santarpia JL, ym. Transmission Potential of SARS-CoV-2 in Viral Shedding Observed at the University of Nebraska Medical Center. medRxiv, 2020.2003.2023.20039446, doi:10.1101/2020.03.23.20039446 (2020).
[13] Grein J, ym. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. The New England journal of medicine, doi:10.1056/NEJMoa2007016 (2020).
[14] Rosa SGV, Santos WC. Clinical trials on drug repositioning for COVID-19 treatment. Revista panamericana de salud publica = Pan American journal of public health, 2020; 44:e40, doi:10.26633/rpsp.2020.40.
[15] Wang M, ym. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res, 2020; 30:269–271, doi:10.1038/s41422–020–0282–0.
[16] Julander JG, ym. BCX4430, a novel nucleoside analog, effectively treats yellow fever in a Hamster model. Antimicrob Agents Chemother; 2014; 58:6607–6614, doi:10.1128/aac.03368–14.
[17] Warren TK, ym. Protection against filovirus diseases by a novel broad-spectrum nucleoside analogue BCX4430. Nature, 2014; 508:402–405, doi:10.1038/nature13027.
[18] Pedersen NC, ym. Efficacy of a 3C-like protease inhibitor in treating various forms of acquired feline infectious peritonitis. Journal of feline medicine and surgery, 2018; 20:378–392, doi:10.1177/1098612x17729626.
[19] Vaduganathan M, ym. Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19. The New England journal of medicine, doi:10.1056/NEJMsr2005760 (2020).
[20] Zhang L, ym. Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved alpha-ketoamide inhibitors. Science, doi:10.1126/science.abb3405 (2020).
[21] Hoffmann M, Kleine-Weber H, Krüger N, Müller M, Drosten C, Pöhlmann S. The novel coronavirus 2019 (2019-nCoV) uses the SARS-coronavirus receptor ACE2 and the cellular protease TMPRSS2 for entry into target cells. bioRxiv, 2020.2001.2031.929042, doi:10.1101/2020.01.31.929042 (2020).
[22] Hoffmann M, ym. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell, doi:10.1016/j.cell.2020.02.052 (2020).
[23] Kim UJ, Won EJ, Kee SJ, Jung SI, Jang HC. Combination therapy with lopinavir/ritonavir, ribavirin and interferon-alpha for Middle East respiratory syndrome. Antiviral therapy, 2016; 21:455–459, doi:10.3851/imp3002.
[24] Chu CM, ym. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax, 2004; 59:252–256, doi:10.1136/thorax.2003.012658.
[25] Cao B, ym. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. The New England journal of medicine, doi:10.1056/NEJMoa2001282 (2020).
[26] Chen Z, Hu J, Zhang Z, Jiang S, Han S, Yan D, Zhuang R, Hu B, Zhang Z. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial. medRxiv, 2020.2003.2022.20040758, doi:10.1101/2020.03.22.20040758 (2020).
[27] Gautret P, ym. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents, 105949, doi:10.1016/j.ijantimicag.2020.105949 (2020).
[28] Wilson N, Baker M. Potential Age-Specific Health Impacts from Uncontrolled Spread of the COVID-19 Pandemic on the New Zealand Population Using the CovidSIM Model (Ministry of Health, 2020).
Suomennos Kurt L. Krausen ja muiden uusiseelantilaisten tutkijoiden näkökulmakirjoituksesta “The post-lockdown period should be used to acquire effective therapies for future resurgence in SARS-Cov-2 infections”. Kirjoitus ilmestyi The New Zealand Medical Journal -tiedelehdessä 24.4.2020.
Kirjoittajat ovat biokemistejä, immunologeja, mikrobiologeja ja lääkäreitä. Lisätietoa tutkijoista ja heidän sidoksistaan.
Kirjoituksen on suomentanut Thomas Brand (Twitter).
