PCR- ja tietokonetomografiatestauksen yhdistäminen koronavirustaudin tapauksessa
NECSI:n koronavirustestausta koskeva tutkimus
Tiivistelmä
Analysoimme tietokonetomografian käyttöä mahdollisten COVID-19-tartuntojen arvioimiseksi, jotta eristäminen ja kontaktien jäljittäminen voidaan suorittaa viruksen aiheuttamaan keuhkokuumediagnoosiin perustuen. Käänteiskopiointi-PCR:ää eli RT-PCR:ää käytetään tämän jälkeen eristämisen jatkamiseen COVID-19-diagnoosiin pohjautuen. Tietokonetomografian alhaisten väärien negatiivisten määrän ja nopeiden tulosten ansiosta taudin leviäminen vähenee merkittävästi. Tartuntatapausten vähentyminen 60 päivää laajamittaisen tietokonetomografiaan perustuvan seulonnan aloittamisen jälkeen PCR:ään verrattuna on jopa viisikymmenkertainen ja efektiivinen uusiutumisluku vähenee 0,20. Tulokset viittaavat siihen, että COVID-19:n hävittäminen on mahdollista toteuttaa paljon nopeammin yhdistämällä fyysinen etäisyys tietokonetomografiaan ja kontaktien jäljittämiseen.
—
Testaaminen ja eristäminen ovat COVID-19:n ennaltaehkäisyn peruskivet. Yleisimmän COVID-19-testin, PCR:n, tapauksessa on kuitenkin havaittu väärien negatiivisten osuuden olevan 30 prosenttia [1–3], joka vaihtelee taudin kehittymisen, näytteenottomenetelmän ja näytteiden käsittelymateriaalien mukaan. Henkilöt, joiden PCR-testitulos on negatiivinen, voivat jatkaa normaalia elämäänsä perheen, kämppisten tai välttämättömien palveluiden osalta. Lisäksi PCR-testitulosten valmistuminen vie tyypillisesti useita päiviä. Joissakin paikoissa käytössä olevat nopeat testauslaitteet hyödyntävät samoja näytteenotto- ja analyysimenetelmiä, joten väärien negatiivisten testitulosten osuus voi todennäköisesti olla sama tai jopa huonompi. Viimeisimpien tietojen mukaan 48 prosenttia [4]. Serologiset testit eivät yleensä anna positiivista tulosta oireiden alkaessa, eivätkä ne anna kuvaa siitä, onko henkilö tartuttava testaushetkellä. Tehokkaat eristämistoimet kotona perheen ja kämppisten läsnä ollessa on vaikeaa, joten eristämistä ei suoriteta ennen kuin henkilö on saanut tiedon testituloksistaan. Aikaviive ja väärät negatiiviset tulokset voivat johtaa moniin uusiin tartuntatapauksiin. Lievät tartuntatapaukset, jotka eivät etene vaikeamuotoisemmaksi koronavirustaudiksi, voivat tartuttaa muita kauan aikaa. Nämä yksilöt ovat erittäin tartuttavia ja siksi heidän toimintansa on oireettomia kantajia haitallisempaa koronavirustaudin torjunnassa.
Tietokonetomografia tuottaa vain vähäisiä määriä vääriä negatiivisia testituloksia, kun kyse on viruksen aiheuttamasta keuhkokuumeesta; mukaan lukien COVID-19, kun kuume- tai hengitysoireet ovat puhjenneet [5]. TT-kuvantamisessa testitulokset voidaan saada muutamassa minuutissa ja tietokonetomografialaitteita on laajasti käytössä [6]. Esimerkiksi Yhdysvalloissa on noin 15 000 TT-kuvantamislaitetta, joista yli 5000 sijaitsee avohoitopaikoissa. Itse kuvantamistoimenpide kestää sekunteja, tulosten lukeminen muutamia minuutteja. Puhdistamiseen ja desinfiointiin tarvittavaa aikaa [8] voidaan vähentää (Liite). Tehokkaassa testausprosessissa voidaan suorittaa satoja testejä laitetta kohden päivässä [7]. Miljoonien testien potentiaalinen kapasiteetti on suuri verrattuna nykyiseen PCR-testaukseen, joka on alle 400 000 testiä päivässä [2]. TT-kuvantamislaitteet ja radiologinen osaaminen ovat tällä hetkellä vajaakäytössä tavanomaisen lääketieteellisen hoidon lykkäytymisen vuoksi. Positiivisten testitulosten ollessa laajasti käytössä olevan testauksen myötä vain muutamia prosentteja [9–11], ratkaisevat testitulokset auttavat keskittymään sen varmistamiseen, että positiiviset COVID-19-testaustapaukset eristetään.
Kuvioissa 1 ja 2 verrataan TT-kuvantamisen ja PCR:n vaikutuksia koronavirustaudin leviämiseen tavanomaisen tarttumis- ja eristämismallin perusteella, kun interventiot ovat luonteeltaan maltillisia ja voimakkaita fyysisen etäisyyden saavuttamiseksi. Päivittäinen infektioaste on nähtävissä (punaisella) vakavien tapausten PCR-testauksen, (oranssilla) oireiden vakavuudesta riippumattoman PCR-testauksen, (sinisellä) TT-kuvantamisen (alustava seulonta) ja PCR-testauksen yhdistelmän osalta. Katkoviivat pitävät sisällään lisäksi kontaktien jäljittämisen ja läheisistä kontakteista 50 prosentin asettamisen karanteeniin.
Kuvio 1. Päivittäiset uudet infektiot kolmen testausstrategian tapauksessa ja kontaktien jäljityksellä ja ilmaan, keskimäärin 60 simulaatiota (ks. teksti). Katkoviivojen tapauksessa 50 prosenttia läheisistä kontakteista asetetaan karanteeniin. Viitteellinen uusiutumisluku maltillisten sosiaalisten interventioiden yhteydessä on R*=1,25 (ks. metodit)
Kuvio 2. Kuten kuviossa 1, mutta sosiaaliset interventiot ovat vahvempia, joten R*=1,06. Valitsimme R* siten, että testausstrategiassa 1 uusien infektioiden määrä on vakio. Ensimmäisinä päivinä koetaan merkittävä pudotus, koska testaus- ja eristämisstrategiassa tapahtui muutos (ks. metodit).
Tulokset osoittavat, että positiiviseen TT-kuvantamiseen perustuva eristäminen voi ratkaista PCR-testaukseen liittyvien väärien negatiivisten ongelman, joka puolestaan nopeuttaa uusia tartuntoja taudin hävittämiseksi. COVID-diagnoosin vahvistaminen (jonkin toisen virusperäisen keuhkokuumeen sijaan) PCR-testillä voi kestää useita päiviä. Tänä aikana voidaan kuitenkin hyödyntää tietokonetomografiaperusteista virusperäisen keuhkokuumeen seulontaa positiivisten tartuntatapausten tehokkaaksi eristämiseksi. Odotettavissa olevien positiivisten tartuntatapausten ollessa yhden suhde kahteenkymmeneen varhaisten oireiden testauksen tapauksessa (toisin sanoen odotamme, että noin joka 20. testattu potilas on COVID-19-positiivinen), joten epävarmuus tartunnasta vähenee huomattavasti ja eristämistoimet ovat huomattavasti muita tilanteita vähäisemmät.
Tietokonetomografian käyttäminen johtaa infektioiden 29-kertaiseen ja 35-kertaiseen vähenemiseen 60 päivän kuluessa verrattuna vain vakavien koronavirustaudista kärsivien PCR-testaukseen, kun käytössä on kohtalaiset ja voimakkaat fyysisen etäisyyden interventiotoimet. Yleiseen PCR-käyttöön verrattuna TT-kuvantamisen vaikutus on edelleen merkittävä: 16-kertainen kohtalaisten ja 18-kertainen voimakkaiden toimien tapauksessa. Kontaktien jäljittäminen voi olla tehokasta, kun testaus suoritetaan lievissä tartuntatapauksissa. Kontaktien jäljittäminen vähentää PCR-testaustapauksia 4-kertaisesti molemmissa tapauksissa ja TT-kuvantamisen tapauksessa 12-kertaisesti ja 8-kertaisesti. PCR-testaus ja TT-kuvantaminen kontaktien jäljittämiseen yhdistämällä vähennys on 50- ja 35-kertainen. Suhdelukujen poikkeama kasvaa eksponentiaalisesti ajan kuluessa. Näin ollen COVID-19:n tuhoaminen on mahdollista yhdistämällä TT-kuvantaminen kontaktien jäljittämiseen.
Viittä eri testausmenetelmää voidaan luonnehtia myös efektiivisen uusiutumisluvun osalta seuraavasti:
- PCR vakavissa tartuntatapauksissa: R* x 0,95 → 5 % vähennys
- PCR kaikissa tapauksissa: R* x 0,90 → 10 % vähennys
- PCR kaikissa tapauksissa ja jäljitetään 50 % positiivisen testitapauksen kontakteista: R* x 0,80 → 20 % vähennys
- TT-kuvantaminen kaikissa tapauksissa: R* x 0,71 → 29 % vähennys
- TT-kuvantaminen kaikissa tapauksissa ja jäljitetään 50 % positiivisen testitapauksien kontakteista: R* x 0,58 → 42 % vähennys
Ero pelkästään PCR:llä testatuista ja TT-kuvantamisella ja PCR-testatuista on 0,90–0,71=0,19, ja molempien välillä 50 % kontakteista jäljittämällä on 0,80–0,58=0,22. 50 prosentin kontaktien jäljitys johtaa 0,10 vähenemiseen PCR:n ja 0,13 TT-kuvantamisen tapauksessa.
—
Kuvio 3. Kuvitusesimerkki kuviossa 2 esitetyn kaltaisesta simulaatiosta, oranssi käyrä (laajamittainen PCR-testaus, ei TT-testausta). Simulaatio käynnistyy päivästä 0 (vaaka-akseli) 10 tartunnan saaneella ja jatkuu 60 päivän ajan siten, että R*=1,06. Pystyakseli osoittaa kunkin tartunnan saaneen yksilön. Vaakasuuntaiset palkit edustavat yksittäisen tartunnan saaneen historian tartunnasta oireisiin, testaukseen ja eristämiseen. Leviäminen ilmenee ohuesta punaisesta viivasta. Värikoodaus: pinkki → esioireellinne, oranssi → lievä, punainen → vaikea, keltainen → oireeton, vihreä → eristetty ja musta laatikko → PCR-testaus. Lisäkuvasta ilmenee tartunnan saaneiden yksilöiden kokonaismäärä simulaation aikana (pystyakseli on frekvenssi) ja pääpaneeli osoittaa esimerkin, jossa infektioiden mediaanimäärä on lähellä 86 tartunnan saanutta.
Kuvio 4. Kuvitusesimerkki kuviossa 2 esitetyn kaltaisesta simulaatiosta (laajamittainen TT-testaus ja PCR-testaus). Muut parametrit ovat samat kuin kuviossa 3. Värikoodaus: viivoitettu sininen laatikko → TT-kuvantaminen, COVID:in PCR-diagnoosi ei ilmene. Vähemmän tartunnan saaneita yksilöitä (mediaani 38) on osoitus tietokonetomografiakuvantamisen ja eristämisen tehokkuudesta tartuntojen estämisessä. Huomaa, että viimeinen tartunta tapahtuu 21. päivä, kun taas RT-PCR-testauksella epidemia ei lopu kuin vasta 60 päivän kuluessa.
- Lisätietoja simulaatiossa käytetyistä menetelmistä löydät tästä.
—
Viitteet
[1] T Ai, et al, Correlation of chest CT and RT-PCR testing in coronavirus disease 2019 (COVID-19) in China: a report of 1014 cases. Radiology 2020:200642
[2] Y Fang ym. Sensitivity of chest CT for COVID19: comparison to RT-PCR, Radiology, Radiology, 19.2.2020
[3] X Xie ym. Chest CT for typical 2019-nCoV pneumonia: relationship to negative RT-PCR testing, Radiology, 12.2.2020
[5] R Li, G Liu, X Zhang & H Li Chest CT and RT-PCR: radiologists’ experience in the diagnosis of COVID-19 in China
[6] Computed tomography (CT) scanners, OECD Data
[8] ACR recommendations for chest radiography and CT for suspected COVID19 infection
[9] Täglicher Lagebericht des RKI zur Coronavirus-Krankheit-2019 (COVID-19)
[10] KCDC: Press releases
—
Chen Shen, Ron Mark, Nolan J. Kagetsu, Anton S. Becker, ja Yaneer Bar-Yam, Combining PCR and CT testing for COVID. New England Complex Systems Institute (26.5.2020).
—
Suomennos Chen Shen, Ron Mark, Nolan J. Kagetsu, Anton S. Becker (Twitter) ja Yaneer Bar-Yamin (Twitter) tutkimusartikkelista “Combining PCR and CT testing for COVID”. Artikkeli ilmestyi New England Complex Systems Instituten verkkosivuilla 26.5.2020.
Shen työskentelee tutkijana New England Complex Systems Institutessa Bostonissa Yhdysvalloissa. Hän on opiskellut tietojenkäsittelytiedettä (insinööri) ja viestintää, kulttuuria ja teknologiaa (FM).
Mark on New Yorkin osavaltiossa työskentelevä radiologi. Hän työskentelee perustamansa Mark Medical Care -kuvantamisyrityksen toimitusjohtajana.
Kagetsu on New Yorkissa sijaitsevan Mount Sinain sairaalan kliininen apulaisprofessori, joka on erikoistunut radiologiaan ja neuroradiologiaan.
Becker on Memorial Sloan Kettering Cancer Centerissä työskentelevä onkologiseen kuvantamiseen erikoistunut radiologi, joka on kiinnostunut koneoppimisen hyödyntämisestä lääketieteellisessä kuvantamisessa. Hän on julkaissut lukuisia tieteellisiä artikkeleita kuvantamisesta alan johtavissa lehdissä.
Bar-Yam on fyysikko, järjestelmätieteilijä ja New England Complex Systems Instituten perustaja. Hän on erikoistunut monimutkaisten järjestelmien tutkimukseen ja tehnyt tutkimusta lukuisilla eri tieteenaloilla aina materiaalitieteistä neuraaliverkkoihin.
Kirjoituksen on suomentanut Thomas Brand (Twitter). Suomentaja kiittää Matti Heinoa kieliasun parantamisesta ja hyvistä huomioista koskien esitystapaa.
