Supertartuttajat, asymptomaattiset ja koronavirustaudin eliminointi

David Kaultin kirjoitus Medical Journal of Australia -tiedelehdessä

David Kault

Tiivistelmä

Kansakunnan kyvystä eliminoida koronavirustauti vallitsee pessimismiä. On sanottu, että koronavirustauti saattaa aina palata uudelleen, koska tuntemattomia oireettomia tartuntatapauksia ilmenee jatkuvasti. Tässä yhteydessä kuvatut laskelmat kuitenkin osoittavat, että oireettomista tapauksista huolimatta eliminaatio voi olla odotettua helpompaa. Uusi-Seelanti, jotkut Australian osavaltiot ja jotkut Itä-Aasian maat tukevat tätä johtopäätöstä. Ensi silmäyksellä supertartuttajat vaikuttavat paradoksaaliselta syyltä tälle. Tiedetään, että on olemassa satunnaisia supertartuttajia, jotka tartuttavat koronavirustaudin edelleen monille muille, joten on paljon enemmän sellaisia, jotka eivät tartuta ketään, koska toissijaisten tartuntatapauksien keskimääräinen lukumäärä (R0) on vain 2,5. Eliminointiohjelman lopussa on vain hyvin pieni määrä tartunnan saaneita oireellisia tai oireettomia ihmisiä, joiden joukossa ei välttämättä ole yhtäkään supertartuttajaa. Tämän seurauksena sattuma saattaa tehdä eliminaatiosta todennäköisempää. Jos epidemian loppupuolella lukitus- ja sulkutoimet kuitenkin poistetaan tartuntatapauksien ollessa matalat, mutta ei nolla, tilanne on hauras. Vaikka on mahdollista, että koronavirustauti sattumalta eliminoituu, on myös mahdollista, että yksi tai kaksi supertartuttajaa johtavat suureen “toiseen aaltoon”. Tässä artikkelissa arvioidaan sulku- ja rajoitustoimien poistamisen vaikutuksia eri aikoina lähellä epidemian päättymistä. On vaikea luovia riittävän tukahduttamisen polkua eliminaation ja suuren epidemian ääripäiden välillä. Lisäksi sitä ei aina tarvitse tehdä, koska saarimantereella kansallinen eliminaatio kyetään saavuttamaan suhteellisin lyhyellä lisärajoitusten jaksolla.

—

Johdanto

Supertartuttajat ovat joidenkin tartuntatautien tunnettu piirre [1, 2]. Ihmisten erilaiset sosiaaliset roolit tarkoittavat selvästi, että jotkut tartunnan saaneet ihmiset levittävät tautia muita ihmisiä todennäköisemmin. Biologiset tekijät ovat kuitenkin myös tärkeitä. COVID-19:n osalta eritteiden viruskuormassa on miljoonakertaisia eroja [3]. Tunnettujen ensisijaisten tartuntatapausten määrästä suoraan mitatuista toissijaisista tapauksista on onnistuttu osoittamaan, että koronaviruksen tapauksessa supertartuttaminen on merkityksellisempää kuin monissa muissa tartuntataudeissa [4–8].

Äärimmäisenä esimerkkinä voidaan sanoa, että jos supertartuttajat olisivat niin kovin tärkeitä, niin keskimääräinen R = 2,5 koostuisi yhdestä prosentista tartunnan saaneista ihmisistä, joista kukin levittää taudin 250 muulle ja 99 prosenttia ei levitä sitä kenellekään, joten on ainakin 99 prosentin mahdollisuus sille, että satunnaisesti valittu tartunnan saanut henkilö ei onnistu saamaan aikaan jatkuvaa leviämistä. Vaikka aluksi tartunnan saanut henkilö, kuten olisi yhdessä prosentissa tapauksista, olisi supertartuttaja, lähes kukaan toissijaisista tartunnan saaneista ei tartuttaisi muita tai vaikka yksi tai kaksi supertartuttajaa olisi tässä joukossa, tartunnan saaneiden seuraava sukupolvi ei välttämättä pidä sisällään supertartuttajia ja niin edelleen. Onneksi on olemassa matemaattinen erityisala, joka koskee haarautumisprosesseja, jonka avulla voimme algebrallisesti laskea todennäköisyyden sille, että tauti kuolee lopulta sukupuuttoon vailla loputtomia mahdollisia permutaatioita [9, 10].

Todellisuudessa supertartuttajat eivät ole tällainen kaikki tai ei mitään -ilmiö. Suorat mittaukset viittaavat siihen, että toissijaisten tartuntatapauksien jakauma vastaa kohtuullisen hyvin negatiivisena binomijakaumana tunnettuna matemaattista rakennetta ja sen keskiarvo tai R0-arvo on 2,5 ja ylidispersioparametri on välillä 0,10–0,17 [4–6]. Koska ylidispersioparametri pienenee, supertartuttajat ovat aina vain harvinaisempia, mutta heidän tartuttamiensa ihmisten määrä on ääriarvoinen. Tässä artikkelissa oletamme ylidispersioparametrin yläarvon olevan 0,17, jotta arvio supertartuttajien merkityksestä taudin leviämisessä olisi varovainen.

Tässä artikkelissa esitetään taudin uusiutumisen riski kolmessa skenaariossa:

1. Lukitus-/sulkutoimista poistuminen, kun on vain yksi oireellinen tapaus.
2. Lukitus-/sulkutoimista poistuminen, kun on yksi tartuntatapaus itämisajan kuluessa (oletetaan itämisajan olevan kaksi viikkoa) viimeisimmän tunnetun tartuntatapauksen diagnosoinnin jälkeen.
3. Lukitus-/sulkutoimista poistuminen, kun on yksi tartuntatapaus kahden itämisajan kuluessa (neljä viikkoa) viimeisimmän tunnetun tartuntatapauksen diagnosoinnin jälkeen.

Laskelmissa oletetaan, että laumasuojaa ei ole riittävissä määrin, alue-/maarajojen ylittäminen ilman karanteenitoimia ei ole mahdollista ja lukitus-/sulkutoimista poistumisen jälkeen taudin leviäminen palaa välittömästi keskimääräiseen leviämisnopeuteen, joka on R0=2,5. Oletetaan, että puolet tapauksista ovat oireettomia ja he ovat yhtä tartuttavia kuin oireelliset koronavirustautitapaukset.

Menetelmät ja tulokset

Käyttämällä yllä kuvattua negatiivista binomijakaumaa ja haarautumisprosesseja toissijaisten COVID-tapausten lukumäärän määrittelemiseksi, havaitsemme, että poistaessamme rajoitukset heti, kun olemme saavuttaneet yhden oireenmukaisen tapauksen ja R0 on taas 2,5, niin 78 prosentin todennäköisyydellä yksi tapaus ei tuota aktiivista tartuntaketjua. Jos otamme myöhemmin myös oireettomat tartuntatapaukset, voimme algebrallisesti laskea, että todennäköisyys tartuntataudin eliminoinnille on 64 prosenttia. Pelkän algebran avulla ei kuitenkaan ole mahdollista laskea sairauden uudelleen ilmaantumisen todennäköisyyksiä, kun sulku- ja rajoitustoimia jatketaan yhden tapauksen hoitamisen jälkeen, joten käytetään tietokonesimulaatiota asian selvittämiseksi. Todennäköisyys, että tauti ei ilmaannu enää uudelleen, jos sulku- ja rajoitustoimista poistuminen viivästyy yhdellä itämisajalla (14 päivää) tai kahdella itämisajalla (28 päivää), on 96 ja 99,6 prosenttia [11].

Mallin simulointiosa ei simuloi tartuntatapauksia päiväkohtaisesti. Sen sijaan tartuntatapauksia simuloidaan taudin ei-päällekkäisten sukupolvien kiinteinä yksikköinä. Näiden sukupolvien voidaan katsoa edustavan kahden viikon ajanjaksoa, joka on pisin todennäköisin itämisajanjakso. Ihannetapauksessa tässä tehdyt laskelmat sisältäisivät sellaisen mallin rakentamisen, joka olisi kalibroitu päivinä ja jossa tautisukupolvet olisivat satunnaisesti päällekkäisiä. Vaikuttaa todennäköiseltä, että nykyisen erillisten sukupolvien mallin antamat tulokset vastaavat suunnilleen tällaista kehittyneempää mallia. Nykyiseen malliin perustuva lausunto, että kyseessä on vain “yksi tartuntatapaus”, on kuitenkin tulkittava uudelleen “yhdeksi äskettäin diagnosoiduksi uudeksi tartuntatapaukseksi kahden viikon aikana tietyn diagnoosipäivän kohdalla”. Vaikka hienostuneempi mallintaminen olisi toivottavaa, yleinen johtopäätös, että ilman uusia alueelle saapuvia tartuntatapauksia, taudin eliminointi todennäköisesti saavutetaan kahden viikon kuluessa, kun uutta tartuntatapausta ei ole diagnosoitu, tuntuu melko pätevältä.

Keskustelu

Australian alkuperäinen COVID-lähestymistapa oli “litistää käyrää”, toisin sanoen vähentää tartuntatapauksien eksponentiaalista kasvua niin, että luvut kasvaisivat hitaasti, joka antaisi meille aikaa valmistautua ja tautihuippu olisi matalampi, jonka myötä tehohoitopaikat olisivat suunnilleen tehohoitoa tarvitsevien potilaiden määrän tasolla. Australian sulkutoimet osoittautuivat odotettua onnistuneemmiksi ja hitaan eksponentiaalisen kasvun sijaan olemme saavuttaneet eksponentiaalisen tartuntatapauksien vähenemisen, joka tekee kansallisen eliminaation houkuttelevaksi. On huomattava, että tässä on joitakin tärkeitä, mutta hienojakoisia seikkoja. Jos sulkutoimet olisivat vähentäneet alustavasti arvioidun R0:n 2,5:stä esimerkiksi vain 1,5:een, tuloksena olisi silti ollut hallitsemattoman suuri epidemia ja katastrofi. Jopa esimerkiksi R0:n ollessa 1,2, joka asettaa epidemian hallittavalle tasolle, kuolemantapauksia olisi ollut vielä kymmeniä tuhansia ja yhteiskunnallisia rajoituksia olisi ollut tarpeen jatkaa vielä monen kuukauden ajan. Eksponentiaalinen väheneminen osoittaa kuitenkin, että Australian rajoitustoimet laskivat R0:n alle yhden. Emme litistäneet käyrää, vaan pysäytimme sen. Tauti on todennäköisesti poistettu joistakin Australian osavaltioista ja alueista. Valitettavasti sulku- ja lukitustoimet on voitu poistaa hieman liian aikaisin tai virus saattaa palata yhteisöön muualta maahan saapuvien hotellikaranteeneihin liittyvien puutteiden vuoksi. Sattuman vaikutukset näyttävät johtavan siihen, että epidemia on uusiutunut Victorian osavaltiossa. Laajamittaisten rajoitustoimien käyttöönottoon liittyy poliittista haluttomuutta.

Tiedotusvälineiden mukaan Singapore ja Etelä-Korea ovat korostaneet kontaktien jäljittämistä ja todettujen tartuntatapauksien eristämistä koskevaa strategiaa tiukkojen sulku- ja rajoitustoimien sijaan, mutta kansainväliset COVID-seurantapaikat osoittavat, että leviäminen jatkuu, vaikkakin alemmalla tasolla [12]. Vaikuttaa todennäköiseltä, että kontaktien jäljittäminen ja testaus eivät ole riittävän tehokkaita eliminoinnin saavuttamiseksi ilman jonkinlaisia sulku- ja lukitustoimia. Sulku- ja rajoitustoimien avulla näyttää todennäköiseltä, että muutaman viikon lisäponnistus todennäköisesti eliminoisi taudin Australiasta, kunhan taudin uusi saapuminen maahan estetään. Vaikka yhteisössä ilmenee edelleenkin tartuntoja, on kuitenkin mahdollista, että supertartuttaja tartuttaa useita muita supertartuttajia ja hallintatoimet menettävät tehonsa. Jos Victoriassa ei oteta uudelleen käyttöön tehokkaita toimenpiteitä ja rajoja ei ole turvattu, meillä voi olla käsissämme COVID-katastrofi koko Australian alueella.

Hallitusten on tietenkin otettava huomioon taloudelliset ja ideologiset huolet epidemiologisen neuvonannon lisäksi. Rajoitus- ja sulkutoimien välittömiä taloudellisia kustannuksia on verrattava “toisen aallon” taloudellisen riskin kanssa. Yksilönvapauteen liittyvät kustannukset on tasapainotettava yhteisön suojelun kanssa. Maailma, joka jakautuu koronaviruksen eliminoineisiin ja sitä eliminoimattomiin, tulee olemaan maailma, jossa kansainvälistä matkailua on rajoitettu ankarasti. Se tulee olemaan vähemmän globalisoitunut maailma ainakin siihen asti, kunnes toimiva rokote on saatavilla. Valitettavasti nämä ei-taloudelliset huolenaiheet on huomioitava kahteen otteeseen. Epidemiologiset neuvot vaihtelevat. Henkilökohtainen keskustelu osoittaa, että joskus tämä saattaa heijastaa epidemiologisen neuvonannon vääristymistä libertaarien neuvonantajien toimesta.

Tässä esitetty yksinkertainen malli osoittaa, että oireettomista tartuntatapauksista huolimatta voimme olla lähes varmoja siitä, että COVID on eliminoitu, kun riittävät rajoitukset ovat johtaneet muutamiin itämisaikoihin ilman tartuntatapauksia. Jos ulkorajoilla voidaan toteuttaa turvalliset karanteenitoimet, kansantalous voitaisiin avata täysin uudelleen ja yhteiskuntamme voisi palata normaalitilaan.

—

Viitteet

[1] Galvani A, May RM. Dimensions of Superspreading. Nature 2005:438;pp293–295

[2] Lloyd-Smith JO, Schreiber SJ, Kopp PE, et al. Superspreading and the effect of individual variation on disease emergence. Nature. 2005; 438(7066): pp355–359.

[3] Gongalsky M. Early detection of superspreaders by mass group pool testing can mitigate COVID-19 pandemic MedRXiv, https://doi.org/10.1101/2020.04.22.20076166. Luettu 28.4.2020.

[4] Endo A, Abbott S, Kucharski AJ et al. Estimating the overdispersion in COVID-19 transmission using outbreak sizes outside China. Wellcome Open Research, awaiting peer review. Luettu 19.4.2020.

[5] Kucharski AJ, Russel TW, Diamond C, Liu Y, et al. Early dynamics of transmission and control of COVID-19: a mathematical modelling study. Lancet, Infectious Diseases, Volume 20, (5), pp553–558, 1.5.2020

[6] Qifang Bi, Yongshen Wu, Shujiang Mei et al. Epidemiology and transmission of COVID-19 in 391 cases and 1286 of their close contacts in Shenzhen, China: a retrospective cohort study. Lancet, Infectious Diseases Published: April 27, 2020 : https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30287–5. Luettu 8.5.2020.

[7] Max SY Lau, Bryan Grenfell, Kristin Nelson, Ben Lopman. Characterizing super-spreading events and age-specific infectivity of COVID-19 transmission in Georgia, USA. doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.20.20130476. Luettu 3.7.2020.

[8] Lehtiartikkeli. The New York Times 1.7.2020. Most People With Coronavirus Won’t Spread It. Why Do a Few Infect Many?.

[9] Feller W. Probability Theory and its Applications. Vol 1 P275, 2. p., Wiley, 1961

[10] Kimmel M, Axelrod D. Branching Processes in Biology. Interdisciplinary applied mathematics, Vol 19, Springer, 2001

[11] Kault D. Superspreaders help COVID-19 elimination. Preprint on MedRXiv https://doi.org/10.1101/2020.04.19.20071761

[12] https://www.worldometers.info/coronavirus/

Suomennos David Kaultin artikkelista “Superspreaders, asymptomatics and COVID-19 elimination”. Kirjoitus on 3.7.2020 ilmestynyt preprint-versio Medical Journal of Australia -tiedelehdessä ilmestyvästä artikkelista.

Kault työskentelee Australiassa sijaitsevan James Cookin yliopistossa tilastotieteilijänä ja vanhempana luennoitsijana. Hän on erikoistunut lääketieteelliseen ja biologiseen tilastotieteeseen.

Kirjoituksen on suomentanut Thomas Brand (Twitter).