En búsqueda de una cura: Dónde se encuentra la ciencia frente al coronavirus
¿Puede algún viejo fármaco salvarnos de esta pandemia?
(Artículo escrito por los Lic. Julian F. Fernández, Lic. Ezequiel Fernández Navone y Juan Ignacio Badariotti)
¿Qué conocemos del coronavirus? ¿Por qué todavía ningún país consiguió una cura? ¿Por qué se está tardando tanto tiempo en encontrarla? ¿Es cierto que hay medicamentos prometedores? ¿Cuánto falta para que salgan al mercado? Estas son algunas de las preguntas que hemos escuchado a diario en conversaciones cotidianas o en los medios de comunicación.
A nivel mundial, podemos observar cómo cada vez más países entran (en algunos casos tarde) en cuarentena total. En épocas donde las decisiones políticas son difíciles y donde el apetito de los medios de comunicación por tener primero la última información es voraz, se entiende que la tentación por anunciar una posible cura sea descomunal.
Pensamos este artículo para que, luego de su lectura, usted no sólo esté informado de los últimos avances en el desarrollo de un tratamiento contra la enfermedad, sino también que pueda empezar a entender de dónde vienen y cómo surgen esos desarrollos, y pueda así sacar sus propias conclusiones y no dejarse llevar por falsas expectativas.
Enemigo Invisible
En la marea de información que constantemente nos sobrepasa, es importante dejar bien en claro de qué está hablando el mundo entero. A nivel general, un virus es un agente infeccioso microscópico que necesita de un organismo huésped (una célula) para poder replicarse y subsistir. Convivimos a diario con muchos de los millones de virus que se estima que existen en la naturaleza, aunque tan sólo algunos de ellos son capaces de causar enfermedades en humanos, mientras que casi ninguno es capaz de generar una pandemia. Entonces, ¿qué tiene el SARS-coV-2 de especial?
Antes de continuar con nuestro análisis, es importante distinguir los términos SARS-coV-2 y COVID-19. El nombre científico del virus que causó la pandemia que amenaza al mundo con su explosiva capacidad de contagio es SARS-coV-2, mientras que la enfermedad que éste genera fue bautizada como COVID-19 [1].
Entonces, volvemos a la pregunta: ¿qué tiene este virus de especial? Lamentablemente, hay que incluir en la respuesta que, además de la alta tasa de crecimiento de los infectados, se trata de un virus sobre el cual se tiene poca información y es esta falta de conocimiento lo que lo vuelve altamente peligroso. Pero, ¿qué es lo que sabemos?
En principio, sabemos que este virus entra en la clasificación de los virus ARN monocatenarios positivos, lo que significa que es del mismo tipo que otros virus famosos como el de la fiebre amarilla, la gripe común y la polio, entre otros. Una familia poco agradable, ¿no?
Una característica que tiene este tipo de virus es que su tasa de mutaciones es altísima, ¡pero esto no necesariamente implica que sea imposible de controlar! Si bien es cierto que probablemente complique las cosas, después de todo, pudimos vencer al resto de la familia…
También entendimos (quizás demasiado tarde) que se transmite entre humanos muy rápidamente, y que causa trastornos respiratorios severos, sobre todo en gente mayor de 65 años (un 8.8% de la población mundial, más de 670 millones de personas).
Nos enfrentamos a un enemigo que no vemos, que podemos transmitirnos los unos a los otros y del cual sabemos poco.
¿Qué herramientas tiene la ciencia para combatirlo? ¿Por qué se demoran?
El descubrimiento de fármacos, cuyas fases están ilustradas en el gráfico de abajo, es un proceso largo, difícil, caro y riesgoso que muy pocas empresas y países pueden encarar. Generalmente demora alrededor de 12 años desde el descubrimiento de un medicamento en el laboratorio hasta su uso en pacientes, con un costo aproximado de varios miles de millones de dólares. Al final del día, la empresa que tenga la solución ganará miles de millones más al patentarlo.
Ningún candidato a fármaco puede comercializarse a gran escala hasta que se den por finalizadas las últimas pruebas clínicas. Pero en la lucha contra el COVID-19, no tenemos esa cantidad de tiempo.
El mundo puede tener el dinero, pero el tiempo no se compra.
Afortunadamente, una inmensa cantidad de científicos de todo el mundo se encuentra trabajando en el tema. A su vez, muchos de ellos buscan incansablemente un tratamiento efectivo. Pero, ¿qué están haciendo? A continuación, explicaremos sus estrategias y los últimos avances observados.
¿En qué parte del proceso estamos? ¿Cuáles son los últimos avances?
Se ve a simple vista cómo países alrededor del mundo están compitiendo velozmente para poder desarrollar un tratamiento efectivo, pero es importante que entendamos que, para obtenerlo, cualquier desarrollo nuevo debe pasar por todas las etapas anteriores. Saltear cualquiera de ellas implicaría un riesgo inconcebible.
Para poder comprender mejor en qué parte del desarrollo nos encontramos resulta conveniente dividir el análisis en dos grandes grupos: las vacunas y los fármacos tradicionales.
Vacunas
Una vacuna es una preparación destinada a generar inmunidad adquirida contra una enfermedad, estimulando la producción de anticuerpos. Su metodología, a grandes rasgos, es la de suministrar al paciente el microorganismo causante de la enfermedad de una manera segura (generalmente con formas debilitadas o muertas del microbio), de forma tal que estimule el sistema inmune del paciente, y que éste genere anticuerpos que lo protejan de la enfermedad en el presente y lo vuelvan inmune en el futuro. Esto último es la característica más importante de este tipo de medicinas: previenen la enfermedad.
Para mayor profundidad, este video explica de manera excepcional el funcionamiento de las vacunas:
https://www.youtube.com/watch?v=rb7TVW77ZCs
Veamos, entonces, dónde nos encontramos con respecto a las vacunas. La semana pasada circuló una gran cantidad de noticias al respecto alrededor del mundo, en muchos casos afirmando que ya había una lista. Muy lejos de eso, recién se están haciendo los primeros estudios de posibles vacunas en humanos. Esto evidencia una segunda crisis mundial: la de la desinformación. Es importante que podamos reconocerla.
El desarrollo de una vacuna podría demorar años.
También resulta evidente la competencia existente entre distintos países y empresas por anunciar la creación de una vacuna. En la actualidad, se conocen al menos 9 vacunas en desarrollo por laboratorios de 5 países distintos.
En un primer grupo, podemos agrupar las vacunas del tipo ARNm, desarrolladas por tres empresas: Moderna Therapeutics (en Estados Unidos, y la única en etapa de ensayos clínicos), BionTech y Curevac (ambas en Alemania y en etapa preclínica) [2], [3]. Estas vacunas son diferentes a las tradicionales ya que ingresan al paciente moléculas de ARN mensajero, que vendrían a ser como un “código de barras” que la célula lee y con la información que obtiene produce anticuerpos que ataquen al patógeno. Lamentablemente, hasta el día de hoy ninguna vacuna de este tipo ha llegado al mercado [4].
Podemos identificar, en un segundo grupo a las compañías que están desarrollando vacunas que contengan virus de diseño. ¿Qué significa un virus de diseño? Que poseen material genético del coronavirus, pero modificado para que no sea dañino. Este es el caso de Cansino Biologics, empresa China que ya consiguió la aprobación para ensayos clínicos de fase 1 [5]. Dentro de este grupo vale la pena mencionar que empresas como Johnson & Johnson (en Estados Unidos) y Sanofi (en Francia) también reportaron desarrollos en curso, ambos en etapas preclínicas [3].
Por último, otras tres empresas han manifestado que se encuentran en etapas preclínicas en el desarrollo de una vacuna: Arcturus Therapeutics (en Estados Unidos), Inovio (en Estados Unidos y China) y GSK/Clover (en Reino Unido y China) [3].
Fármacos
Otro enfoque en la estrategia para enfrentar enfermedades es la búsqueda de un tratamiento que implique el uso de fármacos o moléculas pequeñas. Al consumir un medicamento, el mismo está compuesto generalmente de un principio activo (fármaco) y otros componentes que mejoran la acción de dicho principio activo, que es el que realmente actúa sobre la enfermedad.
¿Cómo lo hacen? En la mayoría de los casos, esto consiste en que dichas moléculas interactúen en zonas específicas de otras más grandes, las proteínas, y de esa manera puedan interrumpir algún proceso biológicamente relevante en alguna de las etapas de replicación del virus.
Podemos describir este tipo de investigación con la siguiente analogía: encontrar una pequeña molécula activa frente a una proteína es como encontrar la llave para una cerradura entre un manojo de muchas llaves. Sólo una de ellas podrá interactuar correctamente, y podrá, eventualmente, convertirse en un medicamento.
Cuando esa llave que encontramos es nueva, puede ocurrir que la misma abra otras cerraduras presentes en nuestro cuerpo, causando efectos colaterales. En muchos casos, éstos recién se descubren en los ensayos clínicos de fase 1 y 2, cuando se realizan pruebas sobre humanos, y no aparecen experimentos previos en tubos de ensayo y en animales. Por eso es importante que se respeten todas las etapas mencionadas en la figura dos.
Con esta representación podemos entender un poco mejor las estrategias que se están usando para conseguir un nuevo fármaco. Pensemos: ¿qué necesita un científico para poder investigar sobre el tema? Principalmente tres cosas: bases de datos (distintos juegos de llaves), proteínas del virus (cerraduras) y, una vez seleccionada la llave, es necesario que pueda producirse a gran escala.
La clave para entender hacia dónde apunta la investigación científica en este rubro está en la base de datos y en las proteínas del virus. Como observamos en el segundo gráfico, para ser aprobada la droga debe pasar por muchas etapas, y demoraría en promedio 12 años. Ahora, ¿qué sucedería si usamos una base de datos con fármacos que ya sabemos que son seguros y que ya hayan sido probados en humanos? Tal vez alguno tenga una probabilidad de éxito relativamente buena y podamos probarlo directamente en pacientes.
Por otro lado, cuantas más cerraduras conozcamos, más veces podremos probar los distintos juegos de llaves que tengamos a disposición. Es por esto que otro gran esfuerzo por parte de la comunidad científica está en la búsqueda de las estructuras de dichas proteínas, de las cuales hasta ahora se han reportado 29 [6].
Usando fármacos ya conocidos podemos acelerar el proceso.
Con esta lógica de pensamiento se explican los avances más recientes, y se entiende por qué algunos fármacos ya pueden ser probados en humanos. Vamos a repasar en particular los cuatro casos más prometedores, y para los cuales la Organización Mundial de la Salud anunció un programa de ensayos a gran escala la semana pasada [7].
El fármaco que parece ser el más prometedor por el momento es el antiviral Remdesivir, previamente desarrollado por la farmacéutica Gilead (en Estados Unidos) para tratar el ébola y es el único que ya se encontraba en fase 3. Este fármaco está diseñado para que, una vez dentro del organismo, éste lo transforme en su forma activa y allí no permita la replicación del virus dado que inhibe la proteína viral ARN polimerasa, vital para este proceso [8].
Las pruebas en humanos de este antiviral funcionaron hasta ahora bastante bien, al menos con dos pacientes recuperados favorablemente [9]. Es tanta la expectativa con esta droga que el laboratorio que la produce ha tenido que suspender su distribución en casos de emergencia por estar sobredemandada [10].
El segundo grupo de fármacos son la cloroquina y la hidroxicloroquina, principalmente utilizadas para el tratamiento de la malaria y algunas otras enfermedades autoinmunes. Su efectividad contra el coronavirus continúa siendo una incógnita, con diversos estudios mostrando evidencia a favor y otros radicalmente en contra.
Hace tiempo que ambas drogas son consideradas antivirales de amplio espectro. Sin embargo, la evidencia sugiere que actúan sobre el mecanismo de ingreso a la célula típico de muchos virus, pero que es distinto al que utiliza el SARS-coV-2 [11]. Esto también ayuda a que haya un gran escepticismo sobre la efectividad de estas drogas.
Otro punto en contra, que vale la pena mencionar, es que estas drogas nunca fueron aprobadas para su uso como agentes antivirales, probablemente porque la dosis necesaria para ser efectiva en humanos resulte muy alta.
Último pero no menos importante, estudios recientes han demostrado que la acción de estos dos fármacos en conjunto con Azithromycin (un antibiótico) reducen la viremia (cantidad de virus en el torrente sanguineo). Los autores comentan que estos resultados deben reconfirmarse y ampliarse con una mayor cantidad de estudios [12].
En conclusión, resulta importante no apresurarse para evitar que se repita lo sucedido en Estados Unidos, donde Donald Trump elogió a la cloroquina y la hidroxicloroquina y, en consecuencia, varias personas murieron por envenenamiento tras automedicarse [13].
Los otros dos grupos de fármacos incluidos involucran a drogas previamente utilizadas de manera combinada para el tratamiento del HIV: el Lopinavir y el Ritonavir.
¿Cómo actúan? En un principio, el Lopinavir actúa inhibiendo una proteína clave en la replicación del virus del HIV, y la misma está presente de manera muy similar en los distintos coronavirus. Como esta molécula suele ser rápidamente desactivada por el organismo, es necesaria su acción en conjunto con el Ritonavir, que hace este proceso mucho más lento.
Hasta ahora, el único ensayo realizado sobre humanos con esta combinación de fármacos no tuvo resultados prometedores, pero dicho experimento se hizo con pacientes muy enfermos, y la droga podría haber llegado demasiado tarde para ellos [11].
La cuarta opción planteada en el estudio implica a los dos últimos fármacos que fueron mencionados, pero en este caso en conjunto con interferón-beta. Éste, a diferencia de los demás, es el único que no es una molécula pequeña, sino que es una proteína. Es utilizado como antiinflamatorio y ya se demostró su acción efectiva al ser exitosamente probado en monos infectados con otros tipos de coronavirus, causantes del Síndrome Respiratorio de Oriente Medio, por lo que ahora está siendo probado en pacientes humanos [11].
Los enumerados anteriormente constituyen los cuatro grupos de fármacos más prometedores para la OMS. Para que el estudio tenga resultados significativos, es necesario que haya sido realizado sobre miles de pacientes de todo el mundo, y se observen los mismos efectos posteriores. Entre los países que acordaron participar del ensayo se encuentran Argentina, Canadá, Francia, Irán, Sudáfrica, España, Suiza y Tailandia, y ya se recaudaron más de 43 millones de dólares .
El ensayo buscará darle respuesta a preguntas como:
- ¿Alguno de estos tratamientos es efectivo?
- Si lo es, ¿lo es en todas las etapas de la enfermedad o sólo cuando la carga viral es muy baja?
- ¿Pueden eliminar al virus del organismo?
- ¿Se detectan efectos secundarios?
¿Qué opciones prevalecen si todos fallan? A decir verdad, muchos otros antivirales están siendo testeados para ver evaluar su efectividad contra el COVID-19. Si bien la OMS resolvió realizar ensayos sólo con los cuatro grupos de fármacos mencionados, aclararon que no descartan sumar nuevos.
Conclusiones
El mundo de la ciencia se está moviendo a una velocidad nunca antes vista para tratar un único tema. La cantidad de científicos tratando de colaborar, cada uno desde su lugar, para que esta pandemia se termine, es innumerable.
Algunos se dedican a investigar la naturaleza del virus, otros al desarrollo de nuevos tests, y otros al descubrimiento del tratamiento. Muchos, incluso, se ofrecieron voluntariamente a realizar los tests de diagnóstico en pacientes. Toda la comunidad científica está al servicio para que el enemigo sea cada vez menos invisible, cada vez menos desconocido.
Sin embargo, a pesar de todos estos esfuerzos, todavía tenemos que esperar un tiempo indeterminado para la producción masiva de algún fármaco, y probablemente aún más para la de una vacuna. Como se pudo observar, la mejor estrategia está radicada en la búsqueda de medicamentos que ya hayan sido aprobados para algún otro uso, o que al menos hayan pasado las primeras pruebas de seguridad en humanos. Al contrario de lo que distintos políticos han anunciado apresuradamente, todavía estamos lejos de encontrar una cura, pero sí podemos decir que tenemos razones para tener esperanza.
Al día de hoy, la única estrategia efectiva contra el COVID-19 es la de la supresión (explicada aquí), especialmente el aislamiento social efectivo. Es la única herramienta de la que disponemos por ahora para luchar en esta guerra. Mientras la ciencia avanza, cuidémonos entre nosotros.
Mientras tanto, peleá vos contra el coronavirus. Quedate en tu casa.
Referencias
[1] https://www.who.int/news-room/q-a-detail/q-a-coronaviruses
[2] https://www.idse.net/Emerging-Diseases/Article/03-20/COVID-19-Vaccine-Trial-Begins/57664
[3] Damian Garde, et al. “An Updated Guide to the Coronavirus Drugs and Vaccines in Development.” STAT, 23 Mar. 2020, https://www.statnews.com/2020/03/19/an-updated-guide-to-the-coronavirus-drugs-and-vaccines-in-development/
[4] Zhang, Cuiling; Maruggi, Giulietta; Shan, Hu; Li, Junwei (2019). “Advances in mRNA Vaccines for Infectious Diseases”. Frontiers in Immunology. doi:10.3389/fimmu.2019.00594
[5] http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=51154
[6] https://www.rcsb.org/news?year=2020&article=5e74d55d2d410731e9944f52&feature=true
[7] https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19---23-march-2020
[8] Agostini, Maria L., et al. “Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease.” MBio, vol. 9, no. 2, 2018, doi:10.1128/mbio.00221–18.
[9] https://metro.co.uk/2020/03/19/coronavirus-patient-79-recovers-experimental-ebola-drug-italy-12425165/
[10] https://www.nytimes.com/2020/03/23/health/coronavirus-drugs-remdesivir.html
[11] https://www.sciencemag.org/news/2020/03/who-launches-global-megatrial-four-most-promising-coronavirus-treatments
[12] Lover, Andrew A. “Quantifying Treatment Effects of Hydroxychloroquine and Azithromycin for COVID-19: a Secondary Analysis of an Open Label Non-Randomized Clinical Trial (Gautret Et Al, 2020).” 2020, doi:10.1101/2020.03.22.20040949.
[13] https://www.clarin.com/internacional/estados-unidos/coronavirus-ee-uu-murio-hombre-ingerir-cloroquina-medicamento-recomendo-trump_0_lK6PDmwN4.html
Agradecemos profundamente por el tiempo dedicado a la lectura y revisión del artículo a los Dres. Jorge Palermo y Martin Lavecchia, el Lic. Ivan Prieto de CONICET y al Dr. Jan Jiricek de Novartis. También a la Ed. Candela Capra por la edición final del artículo.
También agradecemos por el apoyo a todos nuestros familiares y amigos que han colaborado para que este artículo pueda salir a la luz. En especial queríamos mencionar a Eugenia Capra, Gabriel Ruderman, Juan Bautista Robirosa, Daniel Fernández y a Graciela Fuertes por sus muy atentas revisiones y su gran ayuda durante todo el proceso.
No hubiéramos podido terminar sin su ayuda, ¡muchas gracias!
