精準醫療與生物標記— 基因醫療藥物開啟癌症治療新篇章
今年五月，美國食品藥物管理局 (FDA) 通過，由默克藥廠 (Merck ＆ Co) 所出品之癌症用藥 Keytruda。此舉被視為「癌症治療的新篇章」，更鼓勵目前許多藥物研發者積極投入癌症的基因治療，以取代現行可能會對病人造成許多副作用與痛苦的化學治療模式，本篇文章將帶您一起了解 Keytruda，以及其對於未來癌症治療的意義。
癌症治療新的里程碑
在 Keytruda 被批准之前，過去被認可的癌症治療方式或用藥，皆著重於癌症在體內的「起源」處，如肺癌、乳癌等，但是近來許多研究指出，此種分類方式並不完善，相同癌症類別可能較不同癌症類別基因相似度還低，如：某一種類的乳癌A，與黑色素瘤的相似性高於另一種類的乳癌B，由此可見現行的分類方式尚待改進。
本次通過的藥物 Keytruda ，其實早已被不少國家運用，而臺灣也於2015年通過用於治療轉移性黑色素瘤。然而，與先前的差別在於，本次 Keytruda 所強調的是基於「生物標記」 (biomarker) [1]給予特定病人治療，與過去以「源頭」來分類進行治療的藥物有很大的差別，也是本次通過檢驗之所以如此振奮人心的原因。
由此結果，可以預見未來「結腸癌」、「胰臟癌」、「卵巢癌」等以癌症源頭命名的說法，可能都不再重要，反而是病人本身的基因及與癌症相關的生物標記才是治療重點。不過，由於目前主流仍是以癌症源頭區分種類，因此本文的敘述仍以此方法闡釋各類癌症。
Keytruda 可作用的癌症種類
Keytruda 的設計，是針對具實體瘤 (solid tumors) ，且在「修補錯誤配對」的基因上有缺失或失去功能的病患，主要偵測的生物標記共分為兩類，分別是高度微衛星不穩定性 (microsatellite instability-high，MSI-H) 以及DNA錯誤配對修補機制缺失 (mismatch repair deficient ，dMMR) 。（針對此二名詞，本文將會下文進行說明。）
本次美國食品藥物管理局於審核時所參考之研究中，共達149位病人具有「高度微衛星不穩定性」或「DNA 錯誤配對修補機制缺失」的生物標記，而其中90位患有大腸直腸癌 (colorectal cancer) ，其餘59位則患有14種不同的癌症，如子宮內膜癌 (endometrial cancer) 以及胃腸癌 (gastrointestinal cancers) 等。不過根據研究指出，轉移性 (metastatic) 的大腸直腸癌患者中，只有5%的人擁有該生物標記，因此此指標仍有些限制，主要原因為藥物分類方式與過去不同，因此其他的生物標記藥物仍待發現。
DNA 錯誤配對是什麼？身體如何應對？
DNA 錯誤配對 (DNA mismatch) 意指當DNA完成複製 (replicate) 或重組(recombination) [2]時，可能出現核苷酸鹼基之配對與原先模板股 (template) 不同的現象，可分為插入 ( insertion) [3]、缺失 (deletion) [4]和錯誤配對 (misincorporation) [5]等不同形式，此類現象會造成基因無法正常表現，進而提高病變機率。
而身體具有修補DNA錯誤配對之機制，稱為 ”Mut” 的蛋白質，其下可細分為 MutS 、 MutH 和 MutL 三種蛋白質交互配合。 MutS 會先檢測出 DNA 中錯誤配對位置，並間接激活 MutH，再藉由 MutL 引導 DNA 解旋酶。在三者協同作用之下，運用不同酵素進行 DNA 修補或切除。
若錯誤配對修補機制出現缺失，亦即前段所述之 dMMR （DNA 錯誤配對修補機制缺失），將會造成細胞無法正常修補複製錯誤之 DNA ，誘發特定種類的癌症。細胞內含有由2至6個核苷酸組合而成，稱為微衛星 (microsatellite) 的遺傳標記，但在修補機制缺失的情況下，細胞內會累積DNA 序列長短不一的微衛星遺傳標記。此情況稱為「高度微衛星不穩定性」 (microsatellite instability , MSI-H) ，與 DNA 錯誤配對修補機制缺失之間具有高度關連性，因此可作為癌症生物標記。
作用機制與副作用
人類免疫細胞中含有程序性死亡受體-1 (programmed cell death protein-1，以下稱PD-1) ， PD-1 透過與兩個配體 PD-L1 和 PD-L2 的交互作用，能抑制 T免疫細胞的過度活化、以及細胞因子 (cytokines) 的產生，這樣的機制稱為「免疫檢查點」 (immune checkpoint) ，可避免人體免疫系統的過度作用而造成損傷。
然而，癌細胞起源於人體內部細胞的不正常增生，與外來細菌不同的是，其能夠調控免疫檢查點，使 T 免疫細胞不活化，躲過免疫系統的攻擊。因此，Keytruda 作為一種癌症免疫治療的藥物的作用機制，便是阻斷 PD-1 與 PD-L1 的傳導路徑，壓制免疫檢查點的效應，讓 T 免疫細胞能夠正常活化並清除癌細胞。
不過，雖然此種類型的藥物已於不少國家上市，就連美國前總統 Jimmy Carter 也曾使用 Keytruda 控制黑色素瘤的病情，美國食品藥物管理局仍要求默克藥廠必須再提出更多關於 Keytruda 的測試數據，以確認其效力。
Keytruda 可能造成的副作用一般為疲勞、搔癢、腹瀉、食慾不振、起疹子、發燒、噁心等較輕微的症狀，不過在某些情況下，也可能造成嚴重的副作用，包含其他器官的不正常發炎反應，如肺炎 (pneumonitis) 、肝炎 (hepatitis) 等；而經過造血幹細胞移植後的病人使用 Keytruda 可能出現嚴重併發症或甚至致死。
瓶頸與限制
Keytruda 是一種免疫療法，最早可以追溯至2014年，然而發展過程中所遇到最大的瓶頸便是此種療法無法適用於每一位病人，且直至今日專家們仍尚未釐清原因。目前為止，約只有4成使用Keytruda的病患能夠自免疫療法中取得良好的治療效果，研究人員正在持續努力，期望能對免疫檢查點了解的更加透徹，以提高治療比率。
此外，無論在臺灣或是美國，Keytruda仍屬於非常昂貴的藥物，對於許多病患實屬一大負擔。在美國，每一位病患每月至少得花費12,500美元才能接受治療，更甭提此治療不保證對所有人有效；而在臺灣，每施打一劑100毫克的 Keytruda，需花費25.6萬元，而且必須施打6次後方知效果。一年得施打17次才能有效控制病情，此一經濟負擔對大多數人而言都是極大的開銷。
另外，由於 Keytruda 著重於病人基因與生物標記的差異性，未來若想要研發類似作用路徑的藥物，必須要有足夠的人體基因庫才得以繼續發展。然而目前無論在美國或臺灣，此類資訊仍受隱私權限制，開發類似的藥物的仍有一定的阻礙。
未來展望
Keytruda所帶起的基因免疫療法，為未來癌症治療發展點亮一盞明燈。而可以預見的是全世界研究者的腳步將會繼續向前邁進，即使過程中將激起許多對於病患基因隱私權的討論。人類對抗癌症的腳步一直以來從未停歇，除了治療外，現行更有許多研究盼望能在癌症發展進程的更加早期就做出改變，如早期檢測 (Early detection) 及癌症預防等技術。
近來在癌症早期檢測上，出現一重大突破，如運用簡單的血液測試早期的肺癌的準確率高達92%；或是今年所發展出來，運用海綿檢測食道癌的技術等；在癌症預防方面，研究者運用CRISPR-Cas9系統[6]標記了老鼠體內癌症的「指揮中心」，減緩腫瘤的攻擊性，使老鼠從100%的死亡率中存活下來。
人類對於癌症，無論是預防、檢測以及治療等相關研究皆如火如荼的進行中，但距離終結癌症仍有一大段路要走。不過可以肯定的是，基因研究與發展將會在其中扮演關鍵角色， Keytruda 的審核通過只是鳴了第一把槍，讓我們拭目以待未來基因醫療的發展與可能性吧！
附註
[1]生物標記 (biomarker) ：任何可用於測量並預測生理、病理進程或疾病的化學物質、生物結構或基因等。
[2]重組 (recombination) ：生殖細胞進行減數分裂時，同源染色體會進行重組的過程，以提高配子的基因變異性。
[3]插入 (insertion)：複製股的序列中，多出一個未在模板股 (template) 表現出的鹼基。
[4]缺失 (deletion) ：複製股的序列中，缺失一個在模板股有表現出的鹼基。
[5]錯誤配對 (misincorporation) ：模板股之鹼基於鹼基配對時沒有正確被配對，如鹼基 A 被鹼基 G 所對應。
[6]CRISPR-Cas9 系統：存在於大多數細菌與古細菌之中的後天免疫系統，用於消滅外來質體與噬菌體，並於自身基因組中留下部分外來片段。
參考資料
DNA mismatch repair（Wikipedia）
FDA approves first cancer treatment for any solid tumor with a specific genetic feature (FDA)
FDA approves a more ‘personalized’ cancer drug (Engadget)
The FDA Just Approved a First-Of-Its-Kind Drug That Targets Cancer’s Genes (Futurism)
The FDA just approved a drug that targets cancer by genetic marker, not body parts (Quartz)
In landmark move, FDA approves cancer drug for a biomarker not a tissue (MedCity News)
FDA Approves First Drug For Tumor’s Biomarker Indication (GenomeWeb)
NEJM帶你一文讀懂PD-1/PD-L1通路（每日頭條）
癌症新藥介紹：pembrolizumab (keytruda®吉舒達)（台灣癌症防治網）
撰文：蔡君弘
校稿：吳韋廷、卓筱涵
