謝桂貞博士：醫療器材臨床試驗的眉角有哪些？
浩宇生醫資深協理謝桂貞博士在新醫藥品研發與醫療法規已有二十年的經驗，受邀至H. Spectrum講授《臨床試驗資源、流程暨設計》，介紹醫材產品的定義與整個開發流程，並講解醫材臨床試驗在申請與執行上的注意事項。
醫療器材需求隨著高齡化持續增加
隨著醫療技術進度與65歲及以上的高齡人口比例增加，預估在2060年時全球17.8%為高齡者，歐洲的高齡化問題尤其嚴重，預估2060年時高齡族群佔總人口的29%，不僅造成醫療支出增加，也帶動醫材產品的需求，近年交易量持續提升。
醫療器材開發流程需持續與相關單位溝通
什麼是醫療器材？根據我國《藥事法》的定義，以「功能」來判斷，用於診斷、治療、減輕、預防、調節生育，或足以影響人類身體結構及機能，且非以藥理、免疫或代謝方法作用於人體的儀器、器械、用具、物質、軟體、體外試劑及其相關物品，都納入醫療器材的範疇。另外，《醫療法施行細則》亦指出，用新的原理、結構、材料或新材料組合所製造，其醫療之安全性或效能尚未經醫學證實之醫療器材，則稱為「新醫療器材」。
而根據不同的風險程度，《醫療器材管理辦法》中將醫材分成第一型Class I（低危險性）、第二型Class II（中危險性）與第三型Class III（高風險性）。當一個新的醫療器材出現，可藉資料庫、美國衛生福利部食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）網站、或從已上市類似產品來判斷分級。
而新開發醫療器材產品的流程，在開發出產品原型（prototype）後，首先需做臨床前測試（Preclinical studies），包含共同項目如物化試驗、動物試驗等，此部分依不同產品，所需檢附的特定資料有所差異。測試完成後，再送法規單位（如各醫院倫理試驗委員會）進行審查，通過後才能進行臨床試驗（clinical trial）。由於研發與修正的過程需來回多次，謝桂貞博士建議可以持續跟法規單位討論是要直接送審，或是全部修正完再送審，安排最有效率的時程計劃。
IDE的優勢：提早上市、更大量的使用數據
什麼樣的醫材產品需要進行臨床試驗？根據FDA的規定，Class I不需進行臨床試驗，Class II不一定，大多屬於上市前通知（Premarket Notification 510(k)）；而Class III必做臨床試驗，屬於上市前審查（Premarket Approval，PMA）。醫材產品的臨床試驗並不像藥物般明確分出一到四階段（phase I-IV），也不若藥品嚴謹，但仍有可行性試驗（feasibility study）、樞紐試驗（pivotal study）和上市後監視試驗（postmarket surveillance study）的架構在。而因為有臨床試驗器材豁免（Investigational Device Exemption，IDE）的規範在，許多藥廠的策略上，會先申請IDE的路徑，再去做其他的適應症（indication），除了提早上市的優勢，同時有了人體實際使用的經驗。
另外看到體外診斷醫療器材（In vitro Diagnostic，IVD）方面，在臺灣，除非是和公共安全衛生或血液安全相關的新體外診斷醫療器材，必要時計畫書需送衛福部食藥署審查，其餘IVD可以直接進行人體試驗。
臨床試驗的規劃和設計：規範百百種
在考量一個臨床試驗的規劃和設計時，需同時顧及試驗場所選擇（site selection）、計畫書撰寫、IRB/TFDA送審、CRF設計、合約協商、經費編列六個面向。整個臨床團隊，可分為試驗主持人（principle investigator）、試驗協同主持人（sub investigator）、臨床研究護理師（clinical research nurse）、臨床研究協調人（clinical research coordinator）、法規協調人（regulatory coordinator）、行政人員（administrative personnel）等角色。
試驗場所選擇的決定上，需要考驗主持人的經驗與資格（《醫療器材優良臨床試驗作業規範》中有詳細規範，不同醫院也會有些許差異）、病人族群的可行性等面向，同時可參考過去的試驗案例；計畫書撰寫須符合標準的臨床試驗流程（protocol）內容。
IRB/TFDA送審方面，大致流程可見上圖。一般臨床試驗案均須獲得IRB與TFDA核准通過，可平行送審，但最終內容及版本兩邊須一致，只有少數情況僅需IRB通過即可，謝桂貞博士提到，這邊可以選擇先到美國做送審前審查（pre-sub），諮詢完之後送IDE，做完臨床試驗之後送PMA，180天內可以知道審查結果，再依據審查機構的建議做調整。而在合約協商時需抓出時間表（包含送件等待時間）審慎考量；預算編列上，除了基本的人員開銷，管理、審查與修正費用不可忽視，建議採取較寬鬆的計算方式。
臨床試驗的執行與管理
至於醫材臨床試驗時的執行與管理注意事項，在受試者招募（subject recruitment）時，須經過嚴謹的知情同意過程（informed consent process），包含詳細告知、保密、永久保存病例等要件，必要時須以符合受試者的語言撰寫，避免過多專有名詞，且受試者招募的廣告內容須經IRB審核通過後始得刊登。此外，老師也提醒到，臨床試驗中的品質控管（quality control）相當重要，當有嚴重不良事件（serious adverse event，包含死亡、永久殘疾等）發生時，需在獲知日7日內通報、15日內提供詳細書面資料。
醫療產品的開發：提早規劃、有效執行、高品質！
最後，謝桂貞博士說道，現在全球臨床試驗的案例中，醫材不到10%，仍有相當的提升空間。而隨著老年人口的增加，醫材的需求只會持續提升，也更加注重創新，在醫材產品的開發上，給出了「提早規劃」、「有效執行」與「高品質」三大建議。而目前相關諮詢服務不收費——只要有疑慮，就趕緊申請諮詢吧！
撰文：簡君豪
核稿：卓筱涵
