體內的電光石火｜電藥 Electroceuticals 過去與未來
電，是體內神經網路的共通語言，從中樞到周邊神經，大多是以動作電位的方式來誘導化學物質的釋放，最後將訊息傳遞至下游神經元造成活化或抑制，而錯綜複雜的神經網路支配全身上下所有器官及組織，現今科學家所好奇的，便是所有神經網路的交互連結和個別功能。許多疾病的起因，就是在神經系統中出現了「語言障礙」，而較新穎的名詞 Electroceuticals，又可稱為電藥、電子醫療或生物電子藥 (Bioelectronic medicine)，廣義來講是指利用電刺激或電相關技術來改善身體的各項功能或治療疾病，換句話說，就是利用神經的語言，與身體進行溝通的治療方式。本文將以幾則公司實例，帶你了解電藥的過去與未來趨勢。
大廠 GSK 與 Electroceuticals 電藥一詞的出現
早在電藥一詞出現前，就一直有神經科學家致力於嘗試利用電刺激或是電場來控制或治療疾病，例如 1960 年代神經生理學家 José Manuel Rodríguez Delgado 利用埋在鬥牛頭部的電刺激裝置與無線電來遠端抑制牠的攻擊行為，而 1980 年代 Alpha-Stim 發明人 Dr. Daniel Kirsch 開發利用電場來緩解慢性疼痛，從最早期的大機器到現在的穿戴式裝置，可以算是將電場實際帶入醫療領域的先驅。而說到 Electroceuticals，就一定會提到 2015 年的英國大廠 GSK，在當時為了找出能解決經濟狀況的方式，GSK 試著跨到利用結合生物與電子等技術來治療疾病的領域中，並將這樣的治療方式命名為Electroceuticals，主要專注於慢性疾病，許多人認為他們是瘋了。而當時的生物電子研發部主管 Kristoffer Famm 表示，若花個十年應該就能擁有許多小型儀器，他更點出那時致力於肥胖症的治療的公司 Entero Medics （現在已更名為 ReShape Lifesciences Inc.）是值得學習的例子。
GSK 在 2013 年著手就投入了 5,000 萬美元的資金與 40 餘組新創公司或學校合作，在當時，GSK 與 Alphabet（Google控股公司）旗下 Verily 成立合資公司 Galvani，共同致力於研發生物電子藥，Galvani 更舉辦競賽，提供第一名的新創隊伍 100 萬美元的獎金，可見當時 GSK 已經看到電藥的潛力，並致力於發展能植入體內且具讀寫身體電子語言能力的裝置。而 GSK 是當時唯一跨足到這個領域的大藥廠，面對的競爭可能來自許多小型新創公司或往後投入相同領域的藥廠，GSK 需要的是新穎的點子並讓投入的資金的發揮效用，而近年國際大廠嬌森 (Johnson & Johnson)也投入電藥在心臟疾病治療的領域當中。
接下來我們就以歐美的案例來看到底電藥是如何運作，而趨勢又是什麼？
Theranica | 偏頭痛治療
Theranica 的產品 Nerivio 於 2019 年 5 月經 FDA 許可，透過手機 app 與配戴在上臂的刺激器來遠端緩解偏頭痛的症狀，透過特定閾值的電位刺激傷感 C 及Aδ 神經，誘使能將訊息透過上行的迴路到達腦幹，而這樣的刺激，能夠活化腦幹當中可以降低疼痛的痛覺中樞神經迴路，並間接增加血清素 (Serotonin)及去甲腎上腺素 (Noradrenalin) 的釋放，這些都是能幫助偏頭痛緩解並抑制三叉頸椎複合體 (Trigeminal cervical complex, TCC) 訊息傳導的激素（下圖），而這樣的治療方式特別之處在於，不同以往的偏頭痛治療，傳統是將刺激器放在頭部，而 Nerivio 則是佩戴在手臂。Theranica 的價值在於，它是少數真正利用電刺激來直接調控腦內部神經迴路與活性而達到治療效果的公司。
Sky Medical Technology | 血管栓塞與術後水腫預防、治療
在歐洲，每年約有40,000人死於血管栓塞，所有血管栓塞患者中又有大約 55~60% 左右的人是在醫院治療後伴隨產生的，例如部分因手術之後長時間臥病在床的人，水腫與及缺乏運動的狀況造成血管阻塞，目前較常見的解決方式為間歇性氣動加壓治療 (Intermittent pneumatic compression, IPC) ，透過包裹在下肢的氣囊反覆吸放氣來達到促使下肢血液回流的方式，而這樣的方式與自然情況下小腿自然收縮類似，但有沒有更好且效果更好的方法？Sky Medical Technology 公司的產品 Geko及OnePulse ，便是利用刺激小腿common peroneal nerve，從遠端到前/後雙向來達成不同小腿肌收縮，收縮便能促使血液回流，經實驗證明可以達到如同走路的60%效果。
Inspire Medical | 睡眠呼吸中止症治療
睡眠呼吸中止症是一種常見的睡眠障礙，Inspire利用門診的流程，在一天內透過三個很小的缺口，將小型刺激器與感測裝置植入病患的胸部，感測器能偵測自然狀況下胸口的浮動，只要在睡前按一鍵就可以去安心睡覺，刺激器開啟後便會打出溫和的刺激促使上呼吸道開啟，能有效減低呼吸中止的情況發生。Inspire 的產品是唯一獲 FDA 核可的植入式睡眠呼吸中止症治療產品，也含括在醫療保險的範疇當中，其中包含 Medicare 及超過四百家的保險公司。
Innovative Health Solutions | 腸躁症治療
大腸激躁症 (Irritable bowel syndrome, IBS) 是慢性病的一種，而且會持續發生，通常女性患者多於男性，雖然病因並不完全清楚，但通常情緒與壓力是讓其惡化的主要原因，症狀伴隨脹氣與排便困難，常常讓人非常苦惱。而Innovative Health Solutions 公司的產品 IB-Stim，利用置放在耳朵周圍的刺激貼片，以溫和的電刺激來刺激腦神經束，間接達到降低肚子疼痛的效果，適用於年齡11–18歲的病患。在官網的介紹當中雖提到 IB-Stim 真正的詳細機制尚未在人體當中被完整說明，但在預試驗當中能夠證明儀器的確能調控中樞神經系統，如杏仁核及脊髓，大腦內的杏仁核 (Amygdala) 其中一項功能是調控自主神經系統，其中包含恐懼以及疼痛的調控，而 IB-Stim 的刺激便是透過神經束的刺激將訊息送到杏仁核，若抑制杏仁核神經的大量活動，並能緩解疼痛。
Novocure | 腦瘤治療
電藥除了刺激神經為主的方式外有其他不同的方式嗎？有，在這邊就要簡單舉個非神經刺激的公司 Novocure。創辦人 Yoram Palti 是名醫生，生物物理專業的他在三十年前的論文當中就提到，利用「電場改變」來治療疾病的概念，直到近年才真正實現它並且利用這樣的核心技術來創業。跟前面提到的公司有個很不一樣的地方，Novocure 是利用配戴在頭上的貼片，製造電場改變使進行有絲分裂的癌細胞產生障礙。在細胞分裂進行同時，tubulin 及septin 兩種蛋白分別在在細胞兩極化及機動蛋白纖維環（收縮環）產生時扮演很重要的角色，是有絲分裂束形成不可或缺的角色，而分裂束就如同胞內的高速公路，讓遺傳物質或是胞器能依照軌道來移動，同時也倚靠電極性在做移動，今天若是利用外加電場來改變胞內的狀況，就有可能導致細胞無法分裂最後死亡，Novocure 就是利用提供每秒十萬到三十萬如同交流電一般的快速電場轉換，讓癌細胞無法正常產生分裂束及收縮環最後失能死亡。
根據統計與預測，電藥的市場會逐漸擴大，其中疾病範圍更是包含心血管、免疫、心理及肥胖等文明病，市場從 2011 年的 172 億美元到 2021 年的 252 億美元，每年又以平均的 8% 在向上增長，前面的例子當中，我們已經看到治療方式以神經刺激為主，但也有越來越多公司在利用電場、磁場等方式治療疾病，傳統治療疾病方式仍以藥物為主，但藥物的開發與臨床試驗的過程與電藥比較起來更為耗時耗費用，電藥的治療目前仍須和藥物治療結合使用來達到最好的效果，電藥也不完全是短時間內的替代方案，因為以神經為例，仍有太多神經迴路與機制未知，這從電藥開發領域可以看得出來，市場中的產品大多仍只是以周邊神經系統相關慢性疾病為主，在中樞神經系統相關疾病的開發程度少之又少，而這就需要更多的基礎研究來解決。目前電藥的發展導向仍以非侵入式的裝置為主，除了穿戴式，更需要能讀寫『身體語言』的功能。從大廠的動作來看，他們已經漸漸涉略到傳統新藥開發或檢測以外的領域，尋找能降低成本且又具效果的疾病治療方向。
Reference
- How bioelectronic medical devices are transforming modern healthcare (PharmaField)
- Are electroceuticals the pulse of a new health era? (PWC)
- Electroceuticals: the ‘bonkers’ gamble that could pay off for GlaxoSmithKline (Sport The Guardian)
- GlaxoSmithKline’s big bet on electroceuticals (CNBC)
- Six “firsts” in electroceutical approvals of 2019 (IDTechEx)
- Fibres spun from graphene are hacking into the body’s electrical signals to help organs heal (Create)
- When the Old is New Again: Electroceuticals Chart New Path for Treatment (CLA)
- Korea behind growing ‘electroceutical’ market due to lack of state attention (Pulse)
- Body Electric: Electroceuticals and the Future of Medicine (The American Institute of Stress)
- Novocure official
- Inspire Medical official
- Innovative Health Solutions
- Sky Medical Technology
- Theranica
- Electroceuticals in medicine — The brave new future
- 深度 | 如果大腦也能Hack，迷走神經可能就是那個後門 （每日頭條）
- 睡眠呼吸中止症（馬偕紀念醫院）
- 什麼是「腸躁症？」（康健）
撰文：廖柏喻
核稿：卓筱涵
