蔡君弘
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Apr 27, 2017 · 6 min read

FDA十年來首度批准帕金森新藥,全球5千萬患者福音

美國食品藥物管理署FDA於2017年3月21日,批准由專門發展中樞神經系統疾病新療法的義大利生物製藥公司Newron所發展的Xadago,為單胺氧化酶B抑制劑(monoamine oxidase B inhibitor) Safinamide,作為帕金森氏症用藥levodopa/carbidopa的附加藥物。值得一提的是,這是十多年來FDA首度批准用來治療帕金森氏症的新化學實體(New Chemical Entity, NCE)[1]。

什麼是帕金森氏症
帕金森氏症是僅次於阿茲海默症,世界第二普遍的慢性中樞神經系統退化性疾病,全球約有5千餘萬人罹患此疾病,且多發生於65歲以上的老年族群,據統計全球約有1–2%的老年人罹患此病。臺灣約有3萬名患者,65歲以上老年人的患病率大約是1.7%,而在美國,每年約有5萬人確診罹患帕金森氏症,目前共約100萬人患有此疾病。

帕金森氏症的致病機轉,與基底核(basal ganglia)[2] 和黑質(substantia nigra)[3] 有密切的關聯,正常情況下,黑質會分泌多巴胺至基底核,讓基底核得以調節各類型的運動訊息。而帕金森氏症患者黑質緻密部的多巴胺神經元因大量死亡,影響基底核的神經訊息傳遞,從而造成運動、注意力等功能的減退。

帕金森氏症的症狀最主要表現在運動方面,包括顫抖、肌肉僵硬、運動功能減退等合併運動遲緩,並且症狀會隨著疾病發展愈趨嚴重;部分帕金森氏症病患會出現神經性的精神疾患,罹患失智症的機率也高於一般人2–6倍。由於預期壽命的延長,加上全球人口成長,此疾病發生率預估將會持續上升。

卡左雙多巴-levodopa/carbidopa
在提到safinamide之前,必須先了解目前帕金森氏症的主要藥物 — 於1961年發明,至今仍被認為是能夠最有效控制病情的藥物levodopa,此藥物能夠穿過血腦障壁,於腦中產生多巴胺使症狀緩解,而carbidopa則可以抑制levodopa在周邊系統以及血腦障壁外側被代謝,從而增進其成效,因此兩者常合併使用。

然而因隨著疾病進程,神經細胞死亡愈趨嚴重,藥物劑量也必須增加,而長期服用levodopa的結果,會使病人出現出現「開啟」(on)與「關閉」(off)兩種不同狀態的運動能力波動。在開啟時期,藥品對症狀有良好的控制,病人的運動能力與常人幾乎無異;但在關閉時期,藥效不彰,病患運動能力下降,甚至連行走都可能有困難,而新藥Safinamide便是針對關閉時期的附加藥物。

Safinamide藥物使用時機

早在2015年2月,Safinamide已得到歐洲藥品管理局(European Medicines Agency,EMA)批准。並且在為期半年,共兩次涵蓋人數達1,194位病人的雙盲實驗之後,確認Safinamide能夠有效增加病患開啟期的時間長度,幫助位於關閉期的病人。

不過此藥物常見的副作用包含不自主肌肉震顫、噁心、失眠,甚至可能出現猝睡的症狀。藥物的使用上亦有一些限制,若病患有肝臟問題或正在服用治療咳嗽及感冒藥物如dextromethorphan,則不建議服用Safinamide。

另外,服用其他種類單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)的病人也不能使用此藥,因為交互作用之下可能造成血壓急遽上升;而若合併服用鴉片類藥物或特定抗抑鬱藥物(如正腎上腺素與血清回收抑制劑),則可能會導致危險的血清素症候群(serotonin syndrome)[4]。

身體吸收與代謝機制

Safinamide的服用方式為一天一顆,且無飲食限制,換言之不需要特別於飯前或飯後食用。服用之後,Safinamide會在由腸道快速完全的吸收,並在服用約2–3小時之後於血液中達到最高濃度,與血漿蛋白的結合率高達90%。

雖然是口服藥物,卻沒有首渡效應(first-pass metabolism)[5],生物利用度(bioavailability)[6] 至高達95%。目前Safinamide的代謝機制尚未完全明瞭,不過已知約90%經由腎臟代謝,半生期為20–30小時,只有1.5%由糞便排出。

Safinamide藥物機轉

Safinamide是選擇性單胺氧化酶B抑制劑,能減少並抑制多巴胺的降解和麩胺酸(glutamate)的釋放。不過和其他兩種類似機制的帕金森藥物selegiline和rasagiline不同之處在於其反應是可逆的;除此之外,Safinamide也會阻斷細胞的鈉離子通道(sodium channels)和鈣離子通道(calcium channels),雖然目前尚不清楚此種機轉與帕金森氏症之間的關聯性。

帕金森氏症因為致病機制仍然未完全定論,因此藥物的開發相當困難,而目前市面上常用藥物也僅能治標而不能治本,不過Safinamide通過FDA的批准仍然振奮人心,也讓人期待未來帕金森氏症的深入研究以及更多藥物的發展。

註[1]:新化學實體-含有先前未經FDA批准的藥物作用活性部分(active moiety)的新藥物。

註[2]:基底核-大腦深部一系列神經核團組成的功能整體。它位於大腦皮質底下一群運動神經核的統稱,與大腦皮層,視丘和腦幹相連。目前所知其主要功能為自主運動的控制、整合調節細緻的意識活動和運動反應。

註[3]:黑質-是中腦的一個神經核團,為有關基底核間互相連絡之重要構造,黑質不是一個均一的核團,它可分為結構和功能上都相差很大的黑質緻密部(SNpc)、黑質網狀部(SNpr)和黑質側部(Substantia nigra pars lateralis)三部分。

註[4]:血清素症候群-當某些抗抑鬱藥物與其他調節突觸血清素濃度的藥物同時使用時經常引起的一種致命性症狀,最常見的為認知或精神狀況的改變、神經肌肉異常以及自主神經亢進症狀。

註[5]:首渡效應-口服藥物在經過消化道吸收之後,可能在通過腸黏膜過程中損失,或是購過肝門靜脈進入肝臟後部分藥物被肝臟代謝而失去活性,造成進入血液循環的藥品比例降低。

註[6]:生物利用度-在藥理學上所指為服用藥物達到體循環的比例,基本上靜脈注射的生物利用度是100%,然而以其他方式服用藥物時會因為首渡效應和吸收不完全而下降。


參考資料:

FDA approves drug to treat Parkinson’s disease(FDA)

FDA Approves Xadago® (Safinamide) for Parkinson’s Disease (PD) Patients(YAHOO Finance)

FDA Okays Safinamide (Xadago) for Parkinson’s Disease(Medscape)

Safinamide(WIKI)

levodopa(WIKI)

Carbidopa(WIKI)

巴病簡介(台大醫院巴金森症暨動作障礙中心)
帕金森氏症(WIKI)
基底核(WIKI)
黑質(WIKI)
血清素症候群(Xuite隨意窩日誌)
首渡效應(WIKI)
生物利用度(WIKI)

撰文:蔡君弘
校稿:吳韋廷、卓筱涵

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