Roche與Illumina攜手開發NGS平台，佈局液態活檢與精準醫療
羅氏(Roche)在此次2020 J.P.M.醫療健康大會發佈與Illumina簽訂15年合約，共同開發泛癌伴隨式診斷工具(pan-cancer companion diagnostics)，雙方合作的互惠內容包括：
- Illumina授權Roche開發、商品化Illumina’s NextSeq™ 550Dx系統
NextSeq 550Dx是繼MiSeqDx第二款經美國FDA批准和歐盟CE-IVD認證的次世代基因定序(Next Generation Sequencing, NGS)平台，除了定序功能之外，NextSeq 550Dx也提供微陣列晶片掃描功能。Roche在這次的合作項目中將開發、製造並販售AVENIO IVD試劑組，此試劑能用於血液的液態活檢與腫瘤組織檢體，搭配Illumina的NextSeq 550Dx系統，使整個定序檢驗流程更加完備。 - Roche協助推動法規核准Illumina的伴隨式診斷系統與TruSight Oncology 500 (TSO 500)
TSO 500是一套次世代基因檢驗平台，能夠辨認DNA與RNA cancer biomarker診斷各種癌症：肺癌、大腸癌、卵巢癌、乳癌等等，來辨識癌症基因變異、判斷患者是否適用哪些標靶藥物，其中也包含Roche在臨床試驗階段的癌症藥物。伴隨式診斷系統「綁定投藥前檢驗與特定藥物」的模式，將同時促進Illumina（提供檢驗平台）與Roche（提供標靶藥物）雙方成長，為兩家公司製造雙贏局面，也期待這項合作能造福更多癌症患者，改善治療效果。
NGS產業Illumina前景看好，Roche積極佈局
Illumina一直是次世代基因定序(NGS)的產業龍頭，早期與Roche、Applied Biosystems競爭，成功的商業策略「低價格、低通量」使Illumina MiniSeq成為一般實驗室普遍使用的定序儀，Illumina坐穩業界龍頭寶座，截至2017年市佔率已經達九成。而Roche身為世界第一的生物製藥公司，腫瘤藥製藥研發領先全球，自然也希望能搶攻癌症篩檢的市場，雖然Roche在發展NGS事業路途卻有些坎坷，但是從未放棄這塊大餅：
2012年1月Roche試圖以$6.7 billion併購Illumina，遭到Illumina拒絕。
2013年Roche宣布結束經營自家產品454 NGS平台。同年 與PacBio簽下合作計畫，以PacBio SMRT技術開發並推出新一代定序儀 Sequel，然而雙方合作卻在2016年破局。
2018年Roche以24億美元併購Foundation Medicine，Foundation Medicine是一家市場領先的癌症基因公司，提供基因組譜分析(CGP)分析服務，確定患者癌症的基因變異，並將其與相關的標靶療法、免疫療法和臨床試驗配對。
2019年Foundation Medicine與拜耳藥廠(Bayer)合作開發NGS伴隨式診斷平台，配合Bayer與Loxo Oncology共同研發的腫瘤藥 Vitrakvi® (larotrectinib)TRK抑制劑，Illumina也取得與Loxo Oncology的合作，希望Illumina的TruSight Tumor 170檢驗平台能搭配larotrectinib。
液態活檢(liquid biopsy)、體外診斷(IVD)成熱門趨勢
從這次Roche和Illumina合作開發AVENIO IVD試劑搭配NextSeq 550Dx系統，不難看出液態活檢(liquid biopsy)仍為時下檢驗趨勢。液態活檢透過採集血液、唾液、尿液等體液檢體，檢測受試者體內的特定生物標記，可作為疾病早期篩檢、伴隨診斷、癌症復發預測與預後評估等多種用途。
除了Roche，2019年Illumina也與Qiagen以及ArcherDX先後簽訂類似的合作協議。2019年10月Illumina與Qiagen簽署15年的合作夥伴協議，Qiagen獲得授權開發與Illumina MiSeq Dx和NextSeq 550Dx系統一起使用的IVD。雙方更預計擴大合作關係，未來Qiagen將開發和銷售搭配Illumina的TruSight™ Oncology (TSO)的全癌種檢測IVD試劑。而Illumina將利用Qiagen的產品與生物資訊系統，在經過臨床驗證後把該流程商業化。ArcherDX也獲得授權開發與Illumina的NextSeq 550Dx系統一起使用的IVD體外診斷試劑。Archer® LiquidPlex panel能抓出28種與腫瘤基因相關的cell-free tumor DNA (ccfDNA/cfDNA/ctDNA)，用於Illumina® NGS平台定序分析。
除了與大廠合作開發液態活檢之外，Illumina還曾經催生液態活檢獨角獸GRAIL的誕生：2016年1月Illumina宣布投資1億美元成立GRAIL。在Illumina的技術支持下，GRAIL先後啟動CCGA (Circulating Cell-free Genome Atlas)、STRIVE研究計畫，後者為定期乳房X光檢查中的超過120,000名婦女進行血液測試，期望建立液態活檢早期癌篩平台。亮眼的表現使GRAIL截至2018，經歷三輪募資共募得16億美元。而Illumina於2017年將GRAIL股份脫手後，不但不必為GRAIL承擔經營風險，GRAIL還能繼續做Illumina的客戶、使用Illumina定序檢驗平台，使Illumina持續獲利。
Foundation Medicine也曾於2018年9月推出自家的液態活檢產品 — FoundationOne®Liquid。由此可知，Roche和Illumia兩家NGS領頭羊都十分聚焦於液態活檢開發，未來發展值得持續關注。
精準醫療再進化，Samsung發展PDC技術
伴隨式診斷(Companion Diagnostics, CDx or CoDx)被美國FDA認為是個人化醫療的核心，當疾病與基因突變有直接關聯，能為臨床用藥、健保給付提供明確指引，然而伴隨式診斷也有其限制，「綁定投藥前檢驗與特定藥物」的模式用在癌症 — 尤其實質固態瘤(solid tumor) — 有可能碰到抗藥性的問題：由於固態瘤往往不均質，一大群癌細胞當中可分為帶有不同基因變異的小群（例如下圖所示A與B癌細胞），若伴隨式診斷系統檢驗判斷有A基因變異、選用的標靶藥物能夠成功殺死多數帶有特定A基因的癌細胞，剩下的癌細胞便帶B基因變異、無法被A標靶藥影響，在缺乏藥物抑制、養分充足的條件下，這群帶有B基因變異的癌細胞就會繼續增生，產生抗藥性之後一切從頭，必須再試圖找出B基因、以及適用B基因變異的標靶藥物，癌細胞也有可能在治療同時產生新的突變，導致增生與治療不斷循環、難以擺脫癌症。
從病人身上取得腫瘤細胞並於體外培養(Patient-derived cells, PDCs)可以幫助我們從體外模擬，即時了解病人體內腫瘤細胞狀況，以NGS檢驗監控PDC的基因變異情況，能夠預測有效藥物，體外藥物感受性與抗藥性試驗在新突變產生或抗藥性產生時，即時對症下藥，甚至還能開發新藥，讓有抗藥性的癌細胞在失控之前得到抑制，最後清除病人體內的腫瘤細胞。
PDC的優勢在於「即時」，產生新的標靶藥物速度趕得上癌細胞的變異速度，才有辦法抵抗抗藥性，然而這樣的即時性也可能衍伸倫理問題，一般藥物從開發到上市必須經過完整臨床試驗流程，至少花費10年，但是許多癌症病友可能等不了10年，於是必須在癌症病友的時間賽跑與醫學倫理、用藥安全間取捨。歐盟、美國有嚴格法規限制藥物試驗與上市，所以伴隨式診斷是主流，不論是檢驗平台或是藥物都必須經過FDA核准才能上市使用，PDC的開發則發生在一個特殊的場域——南韓，擁有財閥與政府關係密切的法規環境，Samsung Medical center（沒錯！就是賣手機的三星）不僅擁有固態腫瘤、液態活檢基因定序平台CancerSCAN™、LiquidSCAN™，目前也正在發展PDC藥物篩檢系統。
Reference:
- Roche and Illumina partner to broaden patient access to genomic testing (Roche)
- JPM: Roche, Illumina unveil 15-year cancer diagnostic tie-up (FierceBiotech)
- Pharmacogenomic landscape of patient-derived tumor cells informs precision oncology therapy (Nature)
- Systematic Evaluation of Gastric Tumor Cell Index and Two-Drug Combination Therapy via 3-Dimensional High-Throughput Drug Screening(Frontiers Oncology)
- Bayer, Foundation Medicine to Develop NGS-Based Pan-Cancer CDx (Clinical OMICs)
- Roche以24億美元合併Foundation Medicine (環球生技月刊)
- 癌細胞與人類醫學檢測競賽，如何應用液態活檢突破檢測困境？ (基因線上)
撰文：陳庭安
核稿：卓筱涵
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