Nanomedicina
Desde hace unos años la nanotecnología se está perfilando como un área emergente en ciencia y tecnología que nos está conduciendo a una nueva revolución industrial. La nanotecnología se define como el «desarrollo de ciencia y tecnología a niveles atómicos y moleculares, en la escala de aproximadamente 1–100 nm, para obtener una comprensión fundamental de fenómenos y materiales en dicha escala nanométrica y para crear y usar estructuras, dispositivos y sistemas que tengan nuevas propiedades y funciones debido a su tamaño».
Nanométro (del latín nanus, enano) significa la milmillonésima parte de 1 metro. Lo más interesante de la nanotecnología no es la posibilidad de trabajar con materiales de reducidas dimensiones, sino el cambio a menudo radical que sufren las propiedades físicas y químicas de la materia cuando se trabaja a esta escala: la conductividad eléctrica, el color, la resistencia o la elasticidad, entre otras propiedades, se comportan de manera diferente a como lo hace el material volumétrico. Por ello, la nanotecnología tiene gran aplicación en diferentes campos, entre los que destacan los materiales, la electrónica, la medicina y la energía. Se han alcanzado ya avances significativos en la fabricación de materiales de mayor dureza y resistencia, ordenadores más veloces y con mayor capacidad de procesamiento gracias a los microprocesadores con componentes nanotecno7 Nanomedicina: apliación de la nanotecnología en la salud Laura M. Lechuga Grupo de Nanobiosensores y Aplicaciones Bioanalíticas Centro de Investigación en Nanociencia y Nanotecnología (CIN2) Consejo Superior de Investigaciones Científicas Nanomedicina: ampliación de la nanotecnología en la salud 99 lógicos, diagnósticos médicos más eficaces o la obtención de energía a bajo coste y respetuosa con el medio ambiente. Ya existen multitud de productos «nanotecnológicos» en el mercado, como cosméticos más eficaces y protectores, raquetas de tenis más flexibles y resistentes, gafas que no se rayan, ropa que no se arruga ni se mancha, por citar algunos ejemplos. La irrupción de la nanotecnología en las ciencias de la salud ha dado lugar a una nueva disciplina denominada nanomedicina, cuyo objetivo principal es el desarrollo de herramientas para diagnosticar, prevenir y tratar enfermedades cuando están todavía en estados poco avanzados o en el inicio de su desarrollo. La nanomedicina estudia interacciones a la nanoescala y para ello utiliza dispositivos, sistemas y tecnologías que incluyen nanoestructuras capaces de interactuar a escala molecular y que se interconectan a nivel micro para interaccionar en el nivel celular. Uno de los grandes retos en este proceso reside en el desarrollo de «nanoterapias», dirigidas específicamente a los tejidos y órganos enfermos, evitando dañar a las células sanas circundantes y, por tanto, evitando los temidos efectos secundarios de los tratamientos actuales.
En los orígenes de la nanotecnología se llegó a predecir la fabricación de «nanorobots», que se inyectarían directamente y atacarían selectivamente los tejidos dañados, incluso protegiendo de ataques externos y reparando posibles desperfectos. A pesar de que esto sigue siendo Figura 1. Las medidas de la nanotecnología. Balón de fútbol 220.000.000 nm Microchip ordenador 70 nm Nanotubos de carbón anchura 1,4 nm Molécula de C60 0,7 nm Átomo de hidrógeno 0,1 nm Nanoprisma de oro lado 50 nm Virus polio 10 nm Molécula de ADN anchura 2 nm Hormiga 10.000.000 nm Cabello humano 80.000 nm Glóbulos rojos 7.000 nm 9a 100 edición del curso de Biotecnología Aplicada a la Salud Humana ciencia ficción, sí se puede afirmar que se ha avanzado notablemente en el diseño de nanoestructuras que incorporan distintas funcionalidades y pueden desempeñar un papel muy similar. El progresivo aumento que se observa de graves dolencias como el cáncer, las enfermedades cardiovasculares, la diabetes, o las enfermedades neurodegenerativas (Alzheimer y Parkinson), para las que no existen tratamientos definitivos, hacen necesarios nuevos métodos diagnósticos y terapéuticos más rápidos, eficaces y específicos que los actuales y que además reduzcan al máximo los costes implicados. La nanomedicina promete resolver algunos de estos grandes retos mediante la capacidad de detectar de forma precoz la presencia de enfermedades (como el cáncer) o la capacidad de regenerar los órganos y tejidos que estén dañados dentro del organismo proporcionado un diagnóstico precoz, una terapia adecuada y un seguimiento posterior efectivo de la evolución del paciente. En un futuro próximo se podrá incluso disponer de tratamientos individualizados a distancia en el propio hogar o lugar de trabajo del paciente. La nanomedicina agrupa tres áreas principales: el nanodiagnóstico, la liberación controlada de fármacos (nanoterapia) y la medicina regenerativa. El nanodiagnóstico consiste en el desarrollo de sistemas de análisis y de imagen para detectar una enfermedad o un mal funcionamiento celular en los estadios más tempranos posibles tanto in vivo como in vitro. La nanoterapia pretende dirigir nanosistemas activos que contengan elementos de reconocimiento para actuar o transportar y liberar medicamentos exclusivamente en las células o zonas afectadas, a fin de conseguir un tratamiento más efectivo, minimizando los efectos secundarios. La medicina regenerativa tiene como objetivo reparar o reemplazar tejidos y órganos dañados aplicando herramientas nanotecnológicas. Dado que es imposible abarcar con profundidad todas las tecnologías que pueden surgir de conceptos basados en nanomateriales y nanodispostivos, se han seleccionado para este capítulo algunos ejemplos clave de avances conseguidos en las tres líneas principales de la nanomedicina, haciendo especial hincapié en el área del nanodiagnóstico.
Medidas de la nanotecnología
Nanodiagnóstico
El objetivo del nanodiagnóstico es la identificación de enfermedades en sus estadios iniciales en el nivel celular o molecular e, idealmente, al nivel de una sola célula, mediante la utilización de nanodispositivos y sistemas de contraste. Una identificación temprana permitiría una rápida capacidad de respuesta y la inmediata aplicación del tratamiento adecuado, ofreciendo así mayores posibilidades de curación. Los nanosistemas de diagnóstico se pueden utilizar in vitro o in vivo.
El diagnóstico in vivo normalmente requiere que los dispositivos puedan penetrar en el cuerpo humano para identificar y (idealmente) cuantificar la presencia de un determinado patógeno o de células cancerígenas, por ejemplo. Esto conlleva una serie de problemas asociados con la biocompatibilidad del material del dispositivo, pero además requiere de un sofisticado diseño para asegurar su eficacia y minimizar los posibles efectos secundarios. Por su parte, el diagnóstico in vitro ofrece una mayor flexibilidad de diseño, ya que se puede aplicar a muestras muy reducidas de fluidos corporales o de tejidos, a partir de los cuales se puede llevar a cabo una detección específica (de patógenos o defectos genéticos, p. ej.) en tiempos muy cortos, con gran precisión y sensibilidad. Debido a estas diferencias fundamentales, se prevé que la detección in vitro usando nanodispositivos llegue al mercado de una forma mucho más rápida y se pueda consolidar más fácilmente que los métodos in vivo. Dentro del nanodiagnóstico, dos son las principales áreas de trabajo: los nanosistemas de imagen y los nanobiosensores, dispositivos capaces de detectar en tiempo real y con una alta sensibilidad y selectividad agentes químicos Nanomedicina: ampliación de la nanotecnología en la salud 101 y biológicos.
Nanosistemas de imagen
Estos sistemas se basan en el uso de nanopartículas, generalmente, semiconductoras, metálicas o magnéticas, como agentes de contraste para marcaje in vivo. Estos nuevos sistemas permiten aumentar la sensibilidad y dan mayor contraste en las técnicas de imagen. Uno de los primeros sistemas de nanopartículas que se han propuesto para marcaje celular e identificación de zonas dañadas o tumores son las nanopartículas de semiconductores, también conocidas como «puntos cuánticos» (quantum dots). Cuando el tamaño de estos semiconductores se reduce a unos pocos nanómetros (típicamente entre 1 y 10 nm), se produce una modificación de su estructura electrónica, de tal manera que se pierde la característica estructura de bandas y surgen niveles electrónicos discretos. Esta nueva estructura electrónica les confiere una respuesta óptica (fluorescencia, en particular) que varía con el tamaño. Por lo tanto, se pueden fabricar puntos cuánticos del mismo material que emiten luz en diferentes longitudes de onda (con distintos colores) dependiendo de su tamaño, por lo que son extremadamente útiles como marcadores biológicos. De entre la gran variedad de materiales que se han estudiado, los semiconductores más utilizados son los de CdSe y CdTe, ya que se pueden producir en grandes cantidades mediante procesos químicos, con un excelente control del tamaño, lo que permite obtener bandas de emisión estrechas e intensas en una amplia variedad de colores y con un tiempo de vida muy prolongado. Todas estas características, a las que se puede añadir que la excitación de puntos cuánticos de distintos tamaños se puede realizar con una única lámpara (permitiendo así realizar marcajes múltiples de forma simultánea), han promovido su desarrollo como competencia a los marcadores moleculares habituales. Existen ya múltiples demostraciones de la utilidad de los puntos cuánticos para la localización de pequeños tumores, lo cual significa que se podría proceder a su extirpación inmediata. En la figura 2 se muestran algunos ejemplos. Sin embargo, el diseño de los puntos cuánticos (al igual que otros sistemas de nanopartículas) es bastante más complicado. No es suficiente con obtener un material de alta luminiscencia y estabilidad, la nanopartícula también debe llegar a su destino de forma selectiva e, idealmente, debe eliminarse del organismo una vez realizada su función para evitar efectos secundarios. Uno de los problemas a resolver es la captación de las nanopartículas por los macrófagos antes de alcanzar la zona afectada. Para ello es necesario recubrir las nanopartículas con materiales que actúen como una capa de invisibilidad, p. ej., con polímeros como el polietilenglicol. Una vez resuelto este problema, es preciso indicarles cómo localizar el tumor, y para ello hay que recubrir su superficie con biomoléculas (biorreceptores, como anticuerpos monoclonales).
Tabla 1. Resumen de los sistemas de nanodiagnóstico más desarrollados Principales sistemas de nanodiagnóstico
Dispositivos de nanodiagnóstico
• Nanobiosensores
- Biochips genómicos y proteómicos
- Lab-on-a-chip Diagnóstico por imagen
- Resonancia magnética muclear
- Espectroscopia y fluorescencia
- Microscopios de campo próximo (AFM, STM)
- Microscopia y tomografía electrónica
- Marcadores y agentes de contraste
— Puntos cuánticos
— Nanopartículas magnéticas
— Nanopartículas metálicas
Nanomedicina regenerativa
La nanomedicina regenerativa se ocupa de la reparación o sustitución de tejidos y órganos enfermos o dañados mediante la aplicación de métodos procedentes de la terapia génica, la terapia celular, la dosificación de sustancias biorregenerativas y la ingeniería de tejidos, estimulando los propios mecanismos reparadores del cuerpo humano. Las principales aportaciones de la nanotecnología a la medicina regenerativa están relacionadas con la producción de nuevos materiales y sistemas de soporte, la utilización de células madre embrionarias y adultas y la producción de moléculas bioactivas que sirvan como señales de diferenciación celular. En la ingeniera de tejidos, la nanotecnología puede jugar un papel predominante, al facilitar nuevos materiales y técnicas que permiten una integración de los tejidos de forma más eficiente por la posibilidad de generar microambientes más propicios para la regeneración tisular. La principal dificultad radica en encontrar materiales adecuados que permitan la fabricación de estructuras que mantengan activo el órgano afectado mientras se regenera la zona dañada. Entre los materiales que se están utilizando cabe destacar los nanotubos de carbono, las nanopartículas como hidroxiapatita o zirconia, las nanofibras de polímeros biodegradables, los nanocomposites, etc. Uno de los mayores logros es el desarrollo de biomateriales con capacidad de imitar a la matriz extracelular, constituyendo un auténtico soporte, idéntico al que aparece de forma natural en las células, sobre el que pueden crecer las células progenitoras para posteriormente implantarlo en el paciente y así reparar o sustituir el órgano dañado. También se pueden utilizar superficies nanoestructuradas que pueden actuar como incubadoras de líneas celulares, favoreciendo el proceso de diferenciación celular. Un ejemplo se muestra en la figura 8, donde una superficie nanoestructurada con nanotubos de carbono ha permitido el crecimiento y proliferación de redes neuronales; también puede observarse una estructura tridimensional con huecos ordenados, fabricada mediante replicación inversa de un cristal opalino, en cuyo interior se han crecido hepatocitos. Esta estructura podría proporcionar la rigidez necesaria para mantener el hígado mientras se desarrolla el crecimiento de Nanomedicina: ampliación de la nanotecnología en la salud 111 las células encargadas de regenerarlo. Otra posibilidad es el diseño de biomateriales inteligentes que incorporen en su seno moléculas de señalización que, una vez insertadas en el paciente, sean liberadas de forma gradual y activen la regeneración tisular in vivo. Gracias a la nanomedicina, las células madre pluripotenciales y los factores de señalización serán componentes esenciales de implantes inteligentes y multifuncionales que podrán reaccionar en función del microambiente que le rodee y facilitar entonces la regeneración del tejido dañado de forma específica y en el mismo lugar. Es de prever también que se puedan desarrollar nanoestructuras artificiales que puedan detectar y reparar daños en el organismo, de la misma forma que las nanoestructuras naturales lo hacen (p. ej., los linfocitos de la sangre). Así, se ha propuesto de forma teórica la fabricación de unas nanoestructuras para sustituir la hemoglobina, denominadas «respirocitos». Los respirocitos son células rojas nanofabricadas con una enorme capacidad para transportar oxígeno y que puede permitir pasar varias horas bajo el agua sin respirar. Según los cálculos de su creador, con una inyección de respirocitos podríamos vivir con el corazón parado durante 4 horas o bucear durante 2,5 horas. Otros interesantes desarrollos incluyen motores biomoleculares, interruptores moleculares o nanoagujas que penetren en el núcleo de células vivas con un alto grado de precisión para realizar cirugía celular.
A) Red bidimensional nanoestructurada con nanotubos de carbono y utilizada como soporte para la proliferación de redes neuronales.
B) Imágenes de microscopia electrónica del crecimiento de osteoblastos.
C) Crecimiento de vasos sanguíneos artificiales.
D) Crecimiento de células de fibroblasto sobre un sustrato nanoestructurado
