攝護腺肥大的新救星？UroLift 如何以破壞式創新成為攝護腺肥大低侵入型手術治療的新解方
美國碩士求學期間，在至少兩堂課聽到講師提及位於灣區的新創公司 NeoTract，其自行開發的產品 UroLift 在泌尿科領域帶來破壞式的創新，讓上市公司 Teleflex Incorporated (NYSE: TFX) 於 2017 年以高達 11 億美元的總額收購。剛好自己即將展開泌尿科的住院醫師訓練，藉著回台灣隔離的期間稍微整理些資料，今天就讓我來和各位分享 UroLift 的故事。
在開始解釋 UroLift 帶來的嶄新解方前，剛好可以藉此機會介紹攝護腺這個神奇巧妙的器官。能夠將醫療新科技做統整分享，同時涵蓋衛教觀念與人性關懷，一直是我最憧憬的寫作風格。
正常的攝護腺 (又稱前列腺，Prostate Gland) 是一個和核桃 (或是乒乓球) 大小相近的柔軟器官，一般的正常重量大約為 20 克以內。上圖可見它座落於膀胱下方出口的膀胱頸處 (圖中綠色器官)，圍繞著尿道，後方緊鄰直腸前壁，這也是為什麼攝護腺的初始檢查為肛門指診 (Digital Rectal Examination)。
至於攝護腺的主要三大功能為：
(1) 製造攝護腺液: 攝護腺液佔精液中的 20–30% (其餘 50–65% 來自儲精囊、5% 來自睪丸)。成分包含檸檬酸、酶 (如酸性磷酸脢)、膽固醇、鋅，以及攝護腺特異抗原 (prostate-specific antigen, PSA)。PSA 能夠確保精液維持稀薄液狀，其他成分則能夠滋養精細胞，讓精子得以順利進入女性體內進行受精。
(2) 射精時收縮使尿道與膀胱接口關閉: 攝護腺能夠於男性射精時收縮並分泌攝護腺液與精液混合。在收縮同時，會關閉膀胱與尿道相通的開口，以確保精液正常排出，防止逆行性射精。這也是為什麼男性無法同時排尿與射精的道理。
(3) 賀爾蒙的調節：名稱中之所以有腺，就代表它會分泌激素來影響人體。在睪固酮 (testosterone) 的刺激下，攝護腺得以正常運作; 同時攝護腺能透過一種特殊的酶 (5-alpha reductase) 將睪固酮轉變成雙氫睾酮 (dihydrotestosterone, DHT)。後者攸關男性第二性徵的發展。
接著，攝護腺被區分成三個區塊，包含周邊區 (peripheral zone)、中央區 (central zone)、過渡區 (transition zone)，年輕男性的三者體積比例約為 70% : 25% : 5%。攝護腺肥大的增生區域以過渡區的組織為主，而惡性病變則以周邊區的組織最容易產生癌化 (約 60–70% 的惡性病變發生於周邊區)。
在了解基本的攝護腺生理與解剖內容後，我們進入攝護腺肥大 (Benign Prostatic Hyperplasia, BPH) 的病生理知識。造成 BPH 的原因尚未完全釐清，但許多研究指示此疾病為多重因素構成，大致上可以歸因於男性賀爾蒙的失衡以及老化。參照上圖可見，因為攝護腺細胞增生導致機械性的阻塞，會讓膀胱出口的排尿變得不順; 一但阻塞變得更嚴重，會進一步使得膀胱為了克服下游的阻力，而造成膀胱壁肌肉的肥大與增生 (如重訓般肌肉變大)。也因為上述的機轉，讓男性病人有不同類型的症狀表現，而這剛好又可以區分為阻塞性症狀與刺激性症狀，總共七大症狀同時也被設計成國際攝護腺症狀評分表 (International Prostate Symptom Score, IPSS)，每一項症狀依照 0–5 由病人自評，總分為 0–35，醫師在治療前後會依據此分數衡量治療成效。(嚴重程度定義: 總分 0~7 分為輕度; 8~19 分為中度; 20 分以上為重度)
國際攝護腺症狀評分表 (International Prostate Symptom Score, IPSS)
[口訣：WISE & FUN]
- Weak Stream: 小便無力
- Intermittency: 小便斷斷續續
- Straining: 小便困難且需腹部用力才能解
- Emptying (Incomplete): 排尿不乾淨 (殘尿感)
- Frequency: 頻尿
- Urgency: 尿急迫感
- Nocturia: 夜尿
現有的治療可以區分為三大類：
1. 觀察性等待 (Watchful Waiting): 對於嚴重度較輕微 (IPSS 0–7 分) 者，通常可以建議不急著給予介入性治療，有些患者可能隨著時間症狀會逐漸改善; 若症狀顯著加劇，則可以選擇接受進階治療。
2. 藥物治療: 口服藥物包含能夠讓攝護腺與膀胱頸放鬆的 alpha 阻斷劑 (alpha-blockers, 如 Tamsulosin、Doxazosin、Terazosin 等) 以及能抑制
睪丸酮轉化成雙氫睾酮 (DHT) 進而使攝護腺縮小的 5-Reductase inhibitors (如 Finasteride、Dutasteride)。
3. 手術治療: 為目前公認最有效的治療方法。特別是針對 IPSS > 20 分、攝護腺 40–50g 以上的患者，手術能夠藉由物理性移除增生的攝護腺組織，給予最直接的療效。至於手術包含經尿道內視鏡攝謢腺電刀刮除術 (Transurethral Resection of the Prostate, TURP)、傳統開腹式攝護腺切除術 (Simple Prostatectomy)、經尿道攝護腺雷射汽化術 (Transurethral vaporization of the prostate, TUVP，如綠光雷射)、鈥雷射攝護腺切割術(holmium laser enucleation of the prostate, HoLEP) 等術式。
好的，關於攝護腺的衛教和背景說明完畢！那為什麼在現有看似已經完備的攝護腺肥大治療方法下，NeoTract 公司會希望挑戰現狀且做出破壞式創新呢？
事實上，從上述不論是口服藥物或是手術治療都存在著缺點。口服藥物往往被質疑效果有限、具有藥物副作用 (如 alpha-blockers 易造成姿態性低血壓; 5-Reductase inhibitors 會導致性慾下降); 手術治療則有術中出血、術後尿失禁、勃起障礙及射精障礙等併發症。
因此，Ted Lamson 和 Josh Makower 兩位曾經在 Pfizer 尚有醫材部門時期共事的好夥伴決定一起開創跳脫想像的醫療器材。兩人合夥的生醫育成中心 ExploraMed Incubator (1995年成立) 有別於許多醫材創新著重在精進 “現有” 的解方，他們主打切中臨床的核心，從根本去解決問題，不斷反思究竟能以什麼方式透過醫療器材讓醫療大幅進步 (Ted: “Is there a way we can absolutely improve healthcare in a dramatic way through a medical device?”)，並且把最重要的資源、錢和時間花在這方面 (Ted: “The most important thing you can do regarding innovation in medicine is to spend the money and time upfront to develop exactly what the need is and address all the stakeholders involved.”)
在 ExploraMed Incubator 中，兩人共同發起了橫跨不同科別的數個題目，直到 2005 年才真正專注在攝護腺議題。Ted 說到因為他的父親和叔叔皆有攝護腺肥大的困擾，讓他開始更認真思考到底可以如何改善這個領域的臨床問題。
也因此 NeoTract 正式於 2005 年誕生，直到 2017 年被收購前 6 輪募資共獲得 $175.8M 美元之金額 (包含 A 輪 22M、B 輪 28M、C 輪 37M等)。產品 UroLift 於 2013 年獲得 FDA Class II De Novo 認證，並順利於法規認證後半年內得到 Category 1 CPT code (第一類醫療診治碼)，讓保險公司願意給付。
究竟 UroLift 為什麼可以稱作是破壞式創新？又是如何挑戰治療攝護腺肥大這個長期困擾男性的疾病呢？
從上圖可見，UroLift 為一項結合膀胱內視鏡使用的器械。透過永久性植入物鎳鈦鉚釘 (nitinol anchor) 與不可吸收的聚乙烯對苯二甲酸酯 (Polyethylene Terephthalate, PET) 線，分別固定並束緊攝護腺的外側包膜與內側攝護腺尿道處，以敞開因為肥大造成的阻塞空間。該手術可在局部麻醉下進行，美國甚至將它設定為不用住院的門診手術。術後成效可見顯著的症狀緩解 (IPSS 分數下降 8–12 分)，尿流速恢復 (Qmax 增加 4–6mL/s)，並且不傷及勃起與射精功能。常見副作用則為解尿疼痛、輕微血尿、急尿、骨盆痛，但多可於三週內緩解。(五年的術後追蹤可以參考此學術文獻; 完整示意影片可參考此連結; 實際手術影片可參考此連結。)
全球目前大約有超過七千萬的男性正在接受攝護腺肥大的治療 (共約一億一千萬人為此疾病所苦)，這個市場的潛在商機預計約為 350 億美金。因此可以想像除了 UroLift 這類的低侵入型手術治療產品 (Minimally Invasive Surgical Therapies, MIST) 外，勢必有其他的競爭者會加入搶佔這塊藍海。有趣的是在攝護腺肥大這個競爭版圖中，各家廠商解決問題的方式皆有所不同，卻都創意十足。
目前的競爭者大多以於攝護腺尿道中置入支架的方式作為設計構想，包含被 Boston Scientific 收購的 NxThera 所開發使用高溫水蒸氣熱破壞組織的 Rezūm system (參考文獻; 影片)、由 Olympus 收購的 Medi-Tate 所開發使用短暫置放性鎳鈦合金支架所造成攝護腺缺血壞死的 I-TIND (參考文獻; 影片)、2021 年剛完成 B 輪募資 ($24M) 的 Zenflow 所開發之 Spring system (參考文獻; 公司網站) 和以色列新創公司 Butterfly Medical 所研發的同名Butterfly Medical Device，二者皆為永久置留於攝護腺尿道中的支架 (臨床試驗; 影片)、於 2021 年 9 月 公開發行上市的 PROCEPT BioRobotics 所開發的影像導引機械手臂高能水柱消融手術器材 (參考文獻; 影片)，以及 Urotronic 目前正在進行臨床試驗的 Optilume™ BPH Prostatic Drug Coated Balloon Dilation Catheter 塗藥氣球撐開術 (臨床試驗; 影片)。
攝護腺肥大可說是個長壽病，在預期壽命逐年增加的情況下，身旁一定會有親人朋友因為這個擾人的問題而需要尋求醫療協助。如何找到最適合自己的治療方式需要仰賴和主治醫師的密切討論，而未來如 UroLift 這類應用於攝護腺肥大的低侵入型手術治療產品 (Minimally Invasive Surgical Therapies, MIST) 是否會出現在台灣的常規治療選擇絕對是非常值得觀察和期待的。
#CH
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References:
- 書田診所泌尿科洪峻澤醫師衛教網站: http://doctor.shutien.org.tw/hct/Contents.htm
- 台灣尿失禁防治協會_李宏耕醫師_攝護腺肥大微創治療的新武器: http://www.tcs.org.tw/forum/forum_info.asp?/377.html
- 攝護腺的解剖與生理結構: https://chmuseum.klchb.gov.tw/web/Content/Content.aspx?c0=265#:~:text=%E6%94%9D%E8%AD%B7%E8%85%BA(%E5%8F%88%E7%A8%B1,%E9%87%8F%E7%9A%8420%25~30%25%E3%80%82
- 前列腺簡介_小小整理網站: https://smallcollation.blogspot.com/2013/08/prostate.html#gsc.tab=0
- Benign prostatic hyperplasia: epidemiology, economics and evaluation: Vuichoud, C., & Loughlin, K. R. (2015). Benign prostatic hyperplasia: epidemiology, economics and evaluation. The Canadian journal of urology, 22 Suppl 1, 1–6.
- What is the prostate gland? Medical News Today: https://www.medicalnewstoday.com/articles/319859
- The Overnight Success Story of NeoTract that is 12 Years in the Making_ https://www.massdevice.com/overnight-success-story-neotract-12-years-making/
- Q&A with Dr. Daniel Rukstalis on prostatic urethral lift for enlarged prostates: https://www.health.harvard.edu/blog/qa-with-dr-daniel-rukstalis-on-prostatic-urethral-lift-for-enlarged-prostates-2018101815217
- Teleflex Incorporated Completes Acquisition of NeoTract: https://www.businesswire.com/news/home/20171002005022/en/Teleflex-Incorporated-Completes-Acquisition-of-NeoTract#:~:text=On%20September%205%2C%202017%2C%20the,at%20up%20to%20%241.1%20billion.
