Contrast-associated AKI 顯影劑相關的腎功能損傷

本文取材自 N Engl J Med 2019; 380:2146–2155
來自NEJM的Review article，因為臨床上常常會面臨腎功能不好的人要不要打顯影劑，算是個蠻重要但一直無解的問題。

全文心得小結：

• 對接受顯影劑的病人CAAKI風險評估，最重要的就是腎功能好壞 (CKD)
• CAAKI 只是為了臨床使用所做的定義，與實際上的長期後果不見得非常相關。
• 顯影劑是否真的就有腎毒性，觀察性研究的結果是沒有顯著。

現行的研究帶來一個傾向，就是即使病人腎功能差，覺得contrast對長期的影響可能不大，臨床醫師若需執行檢查的壓力可能會比較小(尤其是腎功能在一個尷尬地帶)。然而，臨床上還沒有RCT能證實這件事，尤其對於最High risk的那群病人仍要小心以對。

關於預防措施(Renal protection)：

• Isotonic hydration最有用, 不過對於eGFR > 30的病人，也許不需要.
• Acetylcystiene沒效 (去年夯到爆炸應該不用再講了吧?)
• Sodium bicarbonate沒效
• Statin反而是稍微可以期待，有indication的話就盡量使用

以下為全文重點摘要。

[CAAKI之定義] KDIGO 提出的定義:

• Cre在顯影劑施打一周內上升超過1.5倍
• Cre在顯影劑施打48小時內上升0.3 mg/dl
• 尿液量在顯影劑施打至少6小時後少於 0.5ml/kg/hr

由於Cre本來就很容易因為藥物、身體水分狀況而產生波動，雖然用Cre來判斷CAAKI的sensitivity是不錯，但是specificity卻很差。此外很多潛在因素也都可能在”打顯影劑”這件事發生後造成AKI，例如藥物、低血壓、動脈栓塞，因此 Contrast-related或associated可能會比Contrast-induced (以前的稱法CIAKI) 更加適合。

[病理機轉] 目前認為顯影劑有可能造成AKI的機轉包括兩種：

• 直接作用：顯影劑本身的腎毒性(Nephrotoxicity)，傷害腎小管上皮細胞造成壞死。
• 間接作用：影響腎臟局部的血流控制，造成缺血性變化。尤其腎髓質(renal medulla)外圍區域的氧分壓較低，特別容易因為顯影劑造成的血流變化受影響。

[風險評估 Risk estimation]
對於產生CAAKI，最重要的就是做風險評估。
Risk主要跟病人本身的狀況和接受的procedure種類有關。

Patient-related risk

• CKD: 目前已知唯一最強烈的Independent risk factor，就是本身腎臟功能不好[1]
• DM: 不算independent risk factor，在有CKD的病人可能會更加大風險[2]

Procedure-related risk

• 使用low-osmolality 或是iso-osmolality的顯影劑會比早期使用的high-osmolality顯影劑風險低。
• 使用較高量的顯影劑(>350 ml 或 >4 ml /kg ) 風險較高[3]
• 在接受顯影劑注射後72小時內又反覆注射也會提高風險

綜上所述，不同的臨床情境與檢查當然影響甚大；舉例而言：

• 因為STEMI 做心導管的病人就有特別高的風險
• 做血管攝影會比純粹電腦斷層風險更高，因為使用的顯影劑劑量濃度更高，而且通常需要做這類檢查的病人，underlying condition更差

過去有一些研究提供了score做評估，來預測產生Contrast associated AKI的風險，除了CKD以外，其中的項目包括年紀、血壓、住院時有沒有心衰竭、STEMI等狀況、 Anemia, DM，可能使用的顯影劑量…等等。不過使用上有一些限制，首先是這些研究都是針對接受心導管(PCI)的病人，其次是分數評估裡面有一些項目是無法在檢查前先知道 (ex: 使用顯影劑的劑量)，這些都讓臨床使用比較不容易，有興趣可參考本篇NEJM附的supplementary appendix (table S1)，或直接翻原始paper [3–5]。

[CAAKI 的不良outcome]
討論CAAKI的後果乍聽有點奇怪。但大多時候CAAKI以急性的Cre變化來判斷，但發生CAAKI後的影響究竟為何?腎功能真的會一去不回嗎?會增加Mortality嗎?

• 接受冠狀動脈攝影後，若產生AKI，長久(90 days)產生腎功能下降之風險比較高。AKI狀況越嚴重的人，風險越高(一個不算太意外的結論) [6]。
• 到底是CAAKI “導致”了mortality和morbidity升高，還是那只是一種統計上的相關?
  作者提出的證據是：在一個手術後病人的研究中發現Cre的微小上升固然會影響mortality，但Cre微小下降(< 0.5mg/dl) 同樣也增加了mortality [7]。也許手術/放射性檢查後的Cre變化只是顯現出Hemodynamic不穩定的變化或是腎臟血流調節的暫時失衡。
• Meta-anlalysis顯示，即使減少了50%的AKI發生，在long-term death和CKD的產生率依然沒有變化。[8]

上述這些觀察，顯示了在使用顯影劑後Cre的浮動(被我們當作CAAKI)，到底是否造成了實質上的Adverse effect，仍有待商榷。目前我們只能說CAAKI和morbidity/mortality上升有相關性，但未必是因果關係。另外，這也顯示了用Cre定義AKI的問題所在。目前仍沒有真的powerful的clinical trial可以顯示預防CAAKI的發生真的有Survival benefit.

而到底發生顯影劑相關的AKI是否導致不好的outcome? 在未來把它釐清是很重要的。目前，對於腎功能不好的病人，臨床接受一些檢查/治療(如冠狀動脈攝影)的比例就是比較低，甚至有些太低了，可能就跟臨床醫師這層顧慮有關[9]。

[臨床上如何看待顯影劑的腎毒性]

• 25,950人的Meta-analysis顯示，接受靜脈(IV)顯影劑注射和無顯影劑注射的人，其發生AKI的機會沒有顯著差異，發生死亡或是需要洗腎的機會也差不多。[10]
• 另一篇Meta-analysis，甚至發現缺血性中風的病人接受了顯影劑攝影者，產生AKI的風險比沒接受顯影劑者還低。[11]

這兩篇Metanalysis的結果暗示兩種可能性：

1. 顯影劑注射對AKI真的沒影響
2. 顯影劑注射對AKI有實際影響，但因為都是Observsational study，我們可以預期，在實際狀況被施打顯影劑的病人都是狀況較好的病人，有selection bias。

Selection bias是絕對有可能的，證據之一就是在上述研究中，沒有施打顯影劑組別的mortality和dialysis比率反而都比較高(難道結論是顯影劑反而有”保護腎臟的效果”??)。即使第二篇研究[11]做了subgroup analysis，說明在有CKD的病人不論施不施打顯影劑，AKI的risk都一樣，仍無法解決這個問題。畢竟CKD也是有程度區分，且病人的狀況除了CKD也有其他考量。

總體而言，目前這些研究的結論都是，顯影劑不會提升AKI的風險，然而我們在使用這個結果上應該要有所保留，知道背後的限制。

再回到更現實的狀況來看：

• 血清中Cre濃度的增加(用來定義AKI) 在接受顯影劑的病人並不罕見，實際上在一般住院中的病人也不罕見。[12–13]
• 實際上因為顯影劑發生真的嚴重AKI的機會，非常低。一個對於CKD病人做的prospecitive研究顯示，接受非緊急心導管後有大約1.2%的人Cre上升了超過50%，但沒有任何人上升超過1倍或是演變成需要洗腎[14]。至於另一個meta-analysis則顯示，接受contrast-CT的病人，在檢查後需要洗腎的機率是0.3% [10]

綜上所述，其實現在沒有很強烈的證據指出，顯影劑會造成極嚴重的腎功能損害(Cre大幅上升/洗腎)。比較謹慎的做法就是，如果是highest risk的病人有需要執行檢查，小心採取preventive care 預防.

[Preventive Strategies]
目前對於Contrast-associated AKI的預防，研究重點擺在幾項：預防性洗腎、藥物、IV fluid補充。預防性洗腎和藥物目前都沒證明有明顯的好處，因此最主要花很大篇幅在crystalloid fluid輸液上面。

-IV Fluid 輸液有沒有效-

• 觀察性研究都指出IV fluid有保護效果，不過真正的RCT很少
• 一個在心導管病人的RCT，實驗組是isotonic saline，控制組則是口服飲水(不限制攝取量)，結果這個RCT在收了53個病人後就提前終止，因為發生AKI 的差異太顯著[15]
  (實驗組 3.7% vs. 控制組34.6%, P=0.005)
  (此處使用的定義是Cre 48小時內上升 > 0.5 mg/dl)
• 另一RCT則顯示Isotonic saline比Half-isotonic saline的預防效果更好
  (0.7% vs. 2.0%, P=0.04)
  不過這個研究中的病人baseline risk本來都不高就是了[16]
• 現行指引建議的水量:
• American College of Radiology guidelines
  Isotonic saline: 100 ml/hr
  血管攝影(檢查前 6 ~ 12hr → 檢查後 4 ~ 12hr)
• European Society of Cardiology guidelines
  Isotonic saline: 1–1.5ml/kg/hr
  AMI心導管(檢查前12 hr → 檢查後24hr)
• 如果是門診病人或是緊急狀況下來不及準備的病人，可以採用shorter protocol:
  Isotonic saline 檢查前至少500 cc，之後可採 1ml/kg/hr
  (檢查前1 ~ 3 hr → 檢查後 6 hr)
• 最近在lancet 發表AMACING trial 質疑hydration沒有特別效果。該研究收案了660個病人，但在AKI的發生率，non-prophylaxis 得到noninferiority的結果，沒有顯著差異。不過看待這個研究要小心，本來預計收案1300人，最後卻只收了一半的人數，且其中只有48%的人接受intra-arterial 顯影劑注射(其他是intravenous)，接受intervention的人只有16%。另外裡面大部分病人的狀況都還好，頂多是moderate CKD (eGFR 30–60，平均47)。以目前得到的結果，要得出saline無用的結論，可能還有點太早[17].

個人看法：Lancet 這篇研究其實蠻有說服力，值得一讀，他唯一不適用的部分，就是eGFR < 30的病人被排除了(佔實際病人數0.5%)，當然這篇研究的目的一方面也是為了cost-effectiveness。對目前臨床處置的話，在大部分eGFR > 30的病人，如果真的不想使用hydration，那麼可以是有evidence的[17].

-IV fluid的用量-
關於fluid要用多少量，特別是有Heart failure的病人，目前沒有太大共識。
POSEIDON trial 比較了一般標準的hydration和用左心室壓力 (left ventricular end-diastolic pressure) 進行hydration的差別。[18]

• 所有病人在接受心導管前接受 0.9% saline hydration (速率 3ml/kg/hr, 時間1 hr)
• 控制組在procedure之後接受1.5 ml/kg/hr 灌注4小時
• 實驗組則依照LVED pressure <13 / 13–18 / 18 mmHg 分組
  給予 5 / 3 / 1.5 ml/kg/hr 灌注4小時
• 結果：Pressure-guided的實驗組有較低的AKI rate (6.7% vs. 16.3%; RR 0.41), 且產生pulmonary complication的risk也很低。

其他研究也有用CVP做guide，一樣得到比較好的結果[19] 而上述這兩個研究裡面有包括有heart failure history的病人，不過排除了ADHF。在有HF或是嚴重的hypertension的病人，給Normal saline有很多鈉，還是要小心。

-IV fluid 種類-
Sodium bicarbonate到底有沒有用?
過去認為，sodium bicarbonate 的溶液灌注應該有幫助，假說是鹼化尿液會減少顯影劑造成的氧化自由基產生(…我也不知道到底在說甚麼)。總之有很多樣本數很小的trials ，也得到各式不同的結論。
2018年發表的PRESERVE study扭轉了這個狀況：

• 這個double blind RCT收案了5177個要去做angiography的high-risk病人，並且比較sodium bicarbonate 和單純 normal saline，最後90-day mortality / 持續性腎損傷 / 洗腎的比率，結果沒有顯著。甚至在secondary outcome (產生CAAKI的比例)，也沒有顯著。
• 雖然此研究的顯影劑用量相對少(85ml)，但是樣本數大且primary end point非常符合clinical practice需求，因此這個結論應該還蠻重要，不須特別用sodium bicarbonate。[20]

-藥物預防- Acetylcysteine：
過去一樣有許多clinical trial，對於Acetylcysteine的意見有很大分歧。
同樣是PRESERVE trial暫時給了確定的結論。[20]

• 給予的劑量從檢查當日開始 1200mg BID 達五天
• Primary outcome (90-day mortality/腎損傷/洗腎)，並沒有比placebo好。
• Secondary outcome(CAAKI 的比率)也沒有比較好。

由於實驗設計優良，目前是採信PRESERVE study的結果，不須特地給Acetylcysteine.

-藥物預防- Statin
假說認為Statin類藥物除了降血脂，也有anti-inflammatory和anti-oxidant的性質，因此可能有預防效果。

• PROMISS trial : 對於接受冠狀動脈攝影的CKD病人，Simvastatin 40 mg Q12H (前一天開始吃到做完隔天早上) 和Placebo的組別在primary end point (48小時內Cre上升)沒有差異。[21]
• PRATO-ACS : 對於接受心導管的病人，Rosuvastatin (40mg 住院當天loading + 20mg QD)比placebo優，在AKI / 30-day CV event / 30-day renal event 發生率降低。[22]

其他還有一些比較小的Trial，也顯示Statin對預防AKI有幫助，不過這些trial的樣本數都較小，power不足。只能期待未來新的Study。
但以現實面考量，不管Statin本身對AKI有沒有預防效果，因為通常腎功能不好且需要contrast intervention的病人，往往合併有一些動脈硬化疾病。所以如果在臨床上就有indication符合的話，應該盡量使用。

-其他-

• 在High risk病人，顯影劑盡可能使用越低的total dose越好。關於dose的上限(單位是ml) 有一個估計法，就是不要超過病人的eGFR兩倍[23]
• 目前沒有evidence說預先停diuretic, ACEI/ARB有任何幫助，不過一些確定有nephrotoxic的藥，例如NSAID，停掉倒是很合理。
• 目前預先停metformin不是為了預防AKI，而是怕AKI發生後產生lactic acidosis。不過這個也是沒甚麼evidence，考量到現在DM用metformin的病人非常多，如果以後能有相關的study應該也是很不錯。

[個人看法]
現行的研究帶來一個傾向，就是即使病人腎功能差，覺得contrast對長期的影響可能不大，臨床醫師若需執行檢查的壓力可能會比較小(尤其是腎功能在一個尷尬地帶)。然而，臨床上還沒有RCT能證實這件事，尤其對於最High risk的那群病人仍要小心以對。

• 如果有可能進行RCT應該不錯，但站在倫理考量，IRB不知道在哪才會過…
• 如果不能進行RCT，更細節的retrospective資料收集和subgroup analysis不知道能不能進一步解答advanced CKD臨床使用的問題。

[Reference]
主要文獻：Contrast-Associated Acute Kidney Injury
Roxana M, George DD, Steven DW. N Engl J Med 2019; 380:2146–2155

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