A farmacologia adrenérgica

Published in

Mundo Molecular

12 min readAug 11, 2019

Vamos entender a farmacologia envolvida na transmissão adrenérgica. Se você ainda desconhece esse termo, sugiro começar por este artigo para construir uma base a respeito e poder entender o que é tratado aqui.

Diferente do SN parassimpático, onde a ACh tem presença forte, agora as catecolaminas, em especial a norepinefrina (NE), exerce um protagonismo na transmissão adrenérgica, do SN simpático.

Da mesma forma, a NE também tem um efeito sistêmico, produzindo efeitos diferentes nos mais variados tecidos do corpo, de forma excitatória ou inibitória.

Assim, os fármacos utilizados na transmissão adrenérgicas serão aqueles capazes de modular esses receptores (alfas e betas), de forma a estimulá-los ou inibi-los ou até mesmo interferir de alguma forma na síntese de NE.

E, por estarem influenciando na transmissão adrenérgica, serão muitos os efeitos adversos ocasionados, principalmente àqueles fármacos não seletivos (capazes de se ligar a qualquer tipo de receptor alfa-adrenérgico, por exemplo. Ao fazer isso, pode estimular ou inibir os efeitos inerentes a esse tipo).

Assim, organizei esse artigo da seguinte maneira:

1. Panorama geral da farmacologia adrenérgica.
2. Agonistas adrenérgicos.
3. Antagonistas adrenérgicos.
4. Outros fármacos.
5. Resumão.

1. A Farmacologia Adrenérgica

Observe, abaixo, os locais de ação dos fármacos que influenciam na transmissão adrenérgica, de alguma forma:

Ou seja, os fármacos podem atuar:

Na síntese das catecolaminas, inibindo a transformação da tirosina.
Na degradação de norepinefrina, ao inibir a MAO.
Na internalização da NE em vesículas.
Na recaptação de NE de volta aos neurônios.
Nos receptores adrenérgicos, atuando como agonista ou antagonista.

Assim, podemos esperar certos efeitos mediante um desses mecanismos de ação:

Se os fármacos, de alguma forma, inibem a MAO, haverá menos degradação de NE e assim, maior disponibilidade desta para atuar com seus efeitos adrenérgicos pelo corpo.
E, por exemplo, se os fármacos acabarem impedindo a internalização de NE em vesículas, teremos menos oferta da mesma nas fendas sinápticas, o que pode diminuir os efeitos adrenérgicos.

E, claro, temos os fármacos agonistas adrenérgicos, aqueles que irão mimetizar os efeitos adrenérgicos que a NE consegue provocar em nosso corpo. Já os fármacos antagonistas adrenérgicos vão impedir que a ação da NE aconteça.

E assim, conseguimos encaixar os fármacos para possíveis usos terapêuticos dos mesmos:

Se estimulam a transmissão adrenérgica, vão favorecer os efeitos simpáticos em nosso corpo: midríase, vasodilatação, broncodilatação, aumento da frequência cardíaca, etc.
Se freiam a transmissão adrenérgica, vão causar efeitos contrários aos do simpático, mais parecidos com os efeitos parassimpáticos.

Infelizmente, o tratamento por meio de fármacos que modulam as ações adrenérgicas também é muito delicado, uma vez que há dificuldade em desenvolver fármacos específicos sem provocar efeitos adversos.

E, utilizando a lógica, conseguimos muito bem prever quais seriam os efeitos adversos associados, de maneira geral, com o uso dessas drogas. Se queremos tratar algo relacionado com à asma, estimulando a broncodilatação, ao mesmo tempo iríamos estimular a ação adrenérgica em todos os tecidos que possuírem receptores alfa e beta. Por isso a importância de desenvolver fármacos cada vez mais seletivos, que atuem apenas em receptores beta-2, por exemplo.

2. Os agonistas adrenérgicos

São também chamados de fármacos simpaticomiméticos, por “copiarem” as ações do SN simpático. A imagem abaixo resume como se dá a divisão:

Ou seja, temos 3 grandes grupos:

Agonistas adrenérgicos de ação direta: eles atuam diretamente nos receptores adrenérgicos. Temos os fármacos seletivos a receptores e os não seletivos, que se ligam à todos.
Agonistas adrenérgicos de ação indireta: eles atuam aumentando a oferta de NE para estimular os receptores adrenérgicos.
Agonistas adrenérgicos de ação mista: atuando tanto aumentando a oferta de NE como se ligando a receptores diretamente.

Agonistas de ação direta

Eles atuam diretamente nos receptores adrenérgicos e podemos dividi-los em:

Agonistas seletivos (alfa-seletivos e beta-seletivos).
Agonistas não-seletivos.

Agonistas não-seletivos

Os fármacos seriam as próprias catecolaminas endógenas (do próprio corpo):

Adrenalina (ou epinefrina).
Noradrenalina (ou norepinefrina).
Dopamina.

Adrenalina (ou Epinefrina)

Temos a seguinte molécula:

Atua em receptores beta:

Receptor beta-1: vai aumentar a frequência cardíaca e a contratilidade.
Receptor beta-2: vai induzir uma broncodilatação e uma vasodilatação.

Uso terapêutico: usado mais em situações de emergência para os casos de asma, choque anafilático, choque cardiogênico e parada cardíaca.

Efeitos adversos: agitação, tremor, taquicardia, hipertensão e arritmias cardíacas.

Algumas características:

Não apresenta eficácia se for administrada via oral, por sofrer metabolização da MAO e da COMT (outra enzima que degrada).
Via subcutânea tem absorção lenta, devido à própria vasoconstrição que gera.
Via intramuscular tem absorção mais rápida.
E, em situações de emergência, é dado sob via intravenosa, para logo agir.

Noradrenalina (ou Norepinefrina)

Veja a molécula abaixo:

Podemos dizer que o uso clínico, efeitos adversos e a farmacocinética são quase iguais aos da adrenalina.

Atua em receptores alfa-1, causando vasoconstrição.

Dopamina

A molécula é um precursor das duas já citadas:

Uso terapêutico: insuficiência cardíaca congestiva (coração não bombeia sangue suficiente) e choque cardiogênico.

Agonistas seletivos

Temos a seguinte divisão:

Agonistas alfa adrenérgicos.
Agonistas beta adrenérgicos.

Agonistas alfa-adrenérgicos

Podemos ter:

Não-seletivos: atuam tanto em alfa-1 quanto em alfa-2.
Seletivos para alfa-1.
Seletivos para alfa-2.

Fármacos alfa-adrenérgicos não-seletivos

Temos a nafazolina.

Possui efeito local de vasoconstrição.

Uso terapêutico: descongestionante nasal.

Efeitos adversos: hipertensão arterial.

Fármacos alfa-1 adrenérgicos

Como representante temos a fenilefrina (o Allergan).

Ao ligar-se a alfa-1, promove vasoconstrição. Logo, usado como solução oftalmológica para dilatar a pupila e fazer exame de fundo de olho.

Uso terapêutico: exame de fundo de olho (por provocar midríase), descongestionante nasal, associação com anestésicos locais, redução do fluxo sanguíneo em cirurgias e tratamento de hipotensão severa.

Efeito adverso: hipertensão.

Fármacos alfa-2 adrenérgicos

Possuem ação no centro vasomotor do SNC. Temos a metildopa (substitui a norepinefrina) e a clonidina.

Os receptores alfa-2 são aqueles ligados na membrana no neurônio pós-ganglionar, que tem ação de feedback negativo na modulação de NE. Assim, são respostas de freio ao sistema adrenérgico.

Logo, ambos os fármacos vão bloquear a ação simpática, diminuindo o débito cardíaco e diminuindo a resistência periférica.

Farmacocinética — Metildopa:

Meia-vida de 2 horas.
Rápida absorção.
É metabolizada no SNC, tratando hipertensão em gestantes.

Farmacocinética — Clonidina:

Meia-vida de 6 a 24 horas.
Boa absorção via oral.
Em sua eliminação, sai 50% inalterado na urina.

Efeitos adversos associados: sedação e xerostomia (boca seca).

Interações medicamentosas: reduz a ação de antidepressivos e aumenta a ação de anti-hipertensivos.

Agonistas beta-adrenérgicos

Temos:

Não-seletivos: atuam tanto em beta-1 quanto em beta-2.
Seletivos para beta-1.
Seletivos para beta-2.

Fármacos beta-adrenérgicos não-seletivos

Temos o isoproterenol.

Ao atuar em beta-1, aumenta a frequência e contratilidade cardíaca. E ao atuar em beta-2, promove broncodilatação.

Uso terapêutico: pouca utilidade clínica devida à baixa seletividade, mas usado em casos de paradas cardíacas e choque cardiogênico.

Efeitos adversos: taquicardia e arritmias.

Fármacos beta-1 adrenérgicos

Como representante a dobutamina.

Uso terapêutico: choque cardiogênico.

Efeitos adversos: arritmias.

Fármacos beta-2 adrenérgicos

Como o receptor beta-2 tem bastante nos pulmões, acabam sendo fármacos de uso local para o tratamento de asma. Logo, temos: salbutamol, albuterol, salmeterol e formoterol.

Eles promovem a broncodilatação, aliviando os sintomas da asma. São fármacos inalatórias e assim, evitam o metabolismo de primeira passagem.

Fármacos de curta duração: é o salbutamol e albuterol.

Duração de 4 a 6 horas.
Alívio dos sintomas de asma grave.
Usado conforme necessário.

Fármacos de longa duração: é o salmeterol e formoterol.

Duração de 12 horas.
Usado para asma persistente ou grave.
Uso em associação com corticosteróides (a explicação disso fica para um artigo que fale sobre a farmacologia da asma).
Uso regular: 2x por dia.

Uso terapêutico: asma e espasmo brônquico.

Efeitos adversos (são menores devido ação local): tremor muscular, taquicardia, palpitações, etc.

Agonistas de ação indireta

Atuam por meio de um desses 3 mecanismos:

Inibindo a recaptação de NE, deixando-a mais tempo agindo nos receptores adrenérgicos.
Inibindo a MAO, evitando sua degradação.
Inibindo a MAO e a própria recaptação, além de estimularem a liberação de NE na fenda sináptica.

As Anfetaminas

Temos o metilfenidato.

Seu mecanismo de ação é bastante amplo, uma vez que inibe a MAO, a recaptação de NE e também estimula a liberação dela pelas vesículas.

Uso terapêutico: TDAH.

Efeitos adversos: hipertensão, taquicardia, insonia e psicoses. Podem causar dependência química.

Antidepressivos tricíclicos

Temos a amitriptilina e imipramina.

Elas inibem a recaptação de NE no terminal pré-sináptico.

Uso terapêutico: tratar depressão.

Efeitos adversos: taquicardia e arritmias.

Inibidores da MAO

São: moclobemida, tranilcipromina e selegilina.

Tem a capacidade de inibir essa enzima de degradação, deixando mais NE para ser ofertada.

Uso terapêutico: tratar a depressão ou como coadjuvantes na doença de Parkinson.

Alerta: seria para o uso de inibidores da MAO quando associados à alimentação rica em tiramina, uma substância presente nos queijos, pães e vinhos. A tiramina possui efeitos excitatórios simpáticos e também é metabolizada pela MAO. Logo, se você come esses alimentos em grande quantidade enquanto estiver medicado com um inibidor da MAO, provavelmente terá os efeitos associados mais acentuados.

3. Os Antagonistas Adrenérgicos

São chamados também de fármacos simpatolíticos, por “quebrarem” os efeitos do SN simpático. Temos a seguinte divisão:

Antagonistas alfa-adrenérgicos

Da mesma forma que os agonistas, podemos ter antagonistas:

Não-seletivos: ligam-se a alfa-1 e alfa-2.
Seletivos para alfa-1.
Seletivos para alfa-2.

Assim, são efeitos contrários aos de um ligante agonista nestes receptores.

Antagonistas adrenérgicos alfa não-seletivos

Temos a fentolamina.

Liga-se aos receptores alfa de forma não-seletiva e, também, reversível.

Antagonistas adrenérgicos alfa-1 seletivos

Temos: prazosina e terazosina.

Os receptores alfa-1 estão nos vasos sanguíneos e quando um agonista se liga, promove vasoconstrição. Logo, o ligante antagonista faz o efeito contrário: vasodilata.

Uso terapêutico: melhora nos sintomas urinários obstrutivos, ao promover o relaxamento da musculatura lisa da próstata e uretra.

Farmacocinética — Prazosina:

Meia-vida de 3 horas.
Muito metabolizado pelo fígado.
Boa absorção via oral.
Efeito tem duração de 7 a 10 horas.

Farmacocinética — Terazosina:

Meia-vida de 12 horas.
Ótima biodisponibilidade (90%).
Hidrossolúvel.
Efeito tem duração de cerca de 18 horas.

Efeitos adversos: hipotensão e síncope (perda temporária de consciência devido ao menor fluxo sanguíneo cerebral).

Interação medicamentosa: não administrar associado com inibidores da PDE (enzima fosfodiesterase). A PDE degrada o segundo mensageiro AMPc e assim, em um vaso sanguíneo, isso culmina na vasoconstrição. Os inibidores da PDE, então, causam vasodilatação. Logo, inibidor de PDE + antagonistas alfa-1 seletivos irão, juntos, intensificar ainda mais a vasodilatação.

Antagonistas adrenérgicos alfa-2 seletivos

Temos a ioimbina.

Ela era usada, antigamente, para tratar disfunção erétil, mas foi descontinuada devido à ida ao mercado de fármacos melhores para essa função.

Também é capaz de reverte a ação de anti-hipertensivos da clonidina.

Antagonistas beta-adrenérgicos

São, no geral, fármacos usados como anti-hipertensivos, causando vasodilatação e assim, diminuição da pressão sanguínea.

Podemos ter:

Não-seletivos.
Seletivos para beta-1.
Seletivos para beta-2.

Efeitos adversos comuns: broncoconstrição, distúrbios do sono, depressão e mascara os efeitos da hipoglicemia.

Interações medicamentosas: com fenobarbitais aumenta as enzimas de metabolização hepática. Com bloqueadores de Ca+2, promovem um maior efeito inotrópico negativo.

Antagonistas beta adrenérgicos não-seletivos

Temos o: propanolol e nadolol.

Usados como anti-hipertensivos. Agindo sob os receptores beta-1 do coração, diminuem a força de contração e velocidade de condução, diminuindo o débito cardíaco e assim, a pressão arterial.

Farmacocinética — Propanolol:

Meia-vida de 4 horas.
Fármaco lipofílico.
Alta absorção via oral.
Eliminação renal.
Sofre metabolismo de primeira-passagem, no fígado.

Antagonistas beta-1 adrenérgicos

Temos o: atenolol e esmolol.

Reforçam o efeito já descrito quando o fármaco antagonista se liga ao receptor beta-1 no coração.

Farmacocinética — Atenolol:

Meia-vida em torno de 5 a 8 horas.
Hidrossolúvel.
Não tem uma absorção completa: cerca de 50%, apenas.
Pouco efeito no SNC.

Antagonistas de 3ª geração

Temos o carvedilol, um fármaco de 3ª geração.

Dessa forma, ele age em receptores beta-1, beta-2 e em receptores alfa-1, tendo, por isso, um efeito amais.

Logo, além de atuar no coração, diminuindo o débito cardíaco, atua nos vasos, promovendo a vasodilatação. Isso aumenta seu efeito anti-hipertensivo.

Farmacocinética — Carvedilol:

Meia-vida em torno de 7 a 10 horas.
Fármaco lipofílico.
Alta absorção via oral.
Metabolização hepática.
Em altas doses, pode bloquear os canais de Ca+2.

4. Outros fármacos

Temos:

Fármacos que afetam a síntese de catecolaminas.
Fármacos que afetam o armazenamento de NE.
Fármacos que afetam a liberação de NE.

Fármacos que afetam a síntese

Podemos inibir em qualquer esfera a produção de catecolaminas endógenas. Ou seja, podemos agir desde a transformação da timina até mesmo na conversão da L-DOPA em dopamina. Reveja como é a síntese:

A alfa-metiltirosina vai inibir a enzima TH (tirosina hidroxilase), que transforma tirosina em L-DOPA.

A carbidopa vai inibir a enzima que converte L-DOPA em dopamina.

Uso terapêutico: tratamento do feocromocitoma (tumor raro que aparece no tecido de algumas glândulas, como as adrenais).

Fármacos que afetam o armazenamento

Temos a reserpina.

Vamos ver como acontece o processo fisiológico da recaptação de NE e reinternalização dela na vesícula pela TVMA. Esta é um transportador que coloca NE para dentro da vesícula através de uma troca: a saída de H+.

Imagem superior esquerda: mostra o processo fisiológico da recaptação de NE e reinternalização dela na vesícula pela TVMA.

Imagem superior direita — Cocaína: esta droga aumenta a frequência cardíaca, fica agitado, pupila dilatada, aumento da pressão cardíaca, etc. Isso porque a cocaína vai potencializar o SNA simpático, pois a cocaína inibe o transportador de NE e assim, mais NE fica disponível na fenda sináptica.

Imagem inferior — Reserpina: esta é uma inibidora da TVMA. Isso faz com que tenha uma diminuição na liberação de NE na fenda.

Uso terapêutico: anti-hipertensivo.

Reações adversas: hipotensão depressão e nervosismo.

Fármacos que afetam a liberação

Temos a guanetidina (G).

Ela é um substrato para VMAT. Assim, ao invés da NE ser internalizada, a guanetidina será em seu lugar.

Assim, ela não interage com os receptores adrenérgicos. Ela tem duas ações:

Ação aguda:a G não é inativada pela MAO (por não ser uma NE) e é internalizada na vesícula. Ao ocupar o espaço da vesícula, impede que outras NE fiquem dentro daquele espaço. Tendo aumento fora da vesícula de NE, o próprio transportador de NE vai jogá-la para fora do neurônio. Assim, aumenta a quantidade de NE na fenda sináptica, aumentando os efeitos adrenérgicos.

Ação crônica: ou seja, é uma exposição crônica à G. Esta ocupa tanto a vesícula, provocando uma reinternalização menor de NE pelo transportador (já que por ter G na vesícula, cada vez menos NE é liberada na fenda). Além disso, da pouca NE que existe, parte vai ser inativada pela MAO. Assim, vamos ter uma baixa sinalização adrenérgica.