如果我有一把剪刀
我初中在唸台中市的衛道中學時，覺得印象最深刻的是校園中修剪整齊的樹木。
當時我很好奇到底是哪一個園丁做的，後來才知道原來是教書和當舍監的加拿大籍神父修士們的傑作。當時有一個教我們工藝課的石伯男修士，他也帶我們的勞動服務課。他經常帶著我們這群小屁孩在豔陽下拔草、撿樹枝、搬石頭、撿垃圾還兼打人。但是他最厲害的還是用一把剪刀熟練地修剪樹木，以及把道路兩旁的灌木叢剪成方塊狀。
「剪刀手愛德華」描述一個擁有剪刀手的年輕人，他能把樹木修剪得多彩多姿，也能製作精美的冰雕。
在聖誕節來臨時，房東的女兒在雪花中翩翩起舞，於是他與她經歷了一場刻骨銘心的愛情：「我想用我的雙手把她緊緊地擁在懷中，哪怕只有一次。如果我從來沒有品嘗過溫暖的感覺，也許我不會這樣寒冷。如果我從來不曾離開過我的房間，我就不會知道我原來是這樣的孤獨」。
「秘密花園」說：「如果你用正確的方法去看，你會發現這個世界就是ㄧ座花園。…無時無刻都是一個公主-即使別人都不知道，是一個更大的勝利」，你會發現這個世界就是ㄧ座花園，只要你無時無刻都是一個尋找剪刀的園丁。
想不到分子生物中也有剪刀手：DNA 轉錄成 mRNA 前體之後的修飾之一是剪接：將內含子移除及合併外顯子形成 mRNA，然後翻譯產生蛋白質。在這個過程中，絲胺酸/精胺酸（SR）蛋白質與 mRNA 前體序列中的外顯子剪接增強子（ESE）相結合以聚集剪接體並辨識外顯子。
皮膚、腎絲球、眼睛、內耳的耳蝸中都有第四型膠原蛋白 COL4。成人腎絲球基底膜（GBM）中的 COL4 是由足細胞分泌的 α3（COL4A3）、α4（COL4A4）、α5（COL4A5）鏈形成的，每一條 α 鍊都有一個 N 端的 7S 域、一個中間的膠原域和一個 C 端的非膠原域（例如：NC1）。膠原域由於有甘氨酸-X-X（甘氨酸-脯氨酸-羥脯胺酸）所以會形成三螺旋，非膠原域則是形成三聚體。成人 GBM 中的 COL4 是由 α3α4α5 形成的，兩個 α3α4α5 三螺旋會連接成四聚體、二聚體或以側邊交接，然後再形成網絡。
亞伯氏症中，性聯遺傳佔 80%。這是因為 COL4A5 基因在某些外顯子的無義突變（提早產生終止密碼子，結果產生較短的蛋白質）以致產生缺乏 NC1 的 COL4A5 蛋白質，造成 GBM 中的 COL4 無法形成三螺旋以及後續的超分子三級結構。
亞伯氏症的發生率是 5 萬分之一，佔兒童慢性腎臟病（CKD）的 3%、成人洗腎病人的 0.2%，這是第二常見的遺傳性腎臟病（僅次於多囊腎）。病人的症狀是漸進性（高頻）神經性聽力喪失、眼睛圓錐形晶狀體、兒童血尿、兒童蛋白尿、高血壓、CKD、末期腎病（平均是 25 歲）。診斷是腎臟切片：光學顯微鏡是非特異性的，可能只是局部節段性腎絲球硬化症（FSGS），因此確診是要用電子顯微鏡看見局部 GBM 變薄/變厚或分層。亞伯氏症目前沒有任何特異性的治療。
目前臨床上有兩種反義寡核苷酸（ASO）能讓基因在剪接時跳過無義突變的外顯子。第一種是治療脊髓性肌萎縮症（SMA）的 Spinraza（Nusinersen，藥費每年約 900 萬元），它能降低 SMN2 mRNA 在剪接中被截斷的機會。SMA 是缺乏 SMN1 基因的體染色體隱性遺傳病，新生兒發病率是萬分之一。
第二種是治療杜興氏肌肉營養不良症（性聯遺傳病，由於 DMD 基因外顯子 51 的無義突變以致缺乏 DMD 蛋白質。男嬰發病率是萬分之二）的 Eteplirsen（對 14% 的病人有效，藥費每年約 900 萬元），它讓 DMD mRNA 在剪接時跳過外顯子 51，因此能產生有功能的蛋白質。
日本神戶大學的野津寛大在 2020 年發現 COL4A5 mRNA 剪接處框內缺失突變（核苷酸缺失是三的倍數）的亞伯氏症病人比較晚變成末期腎病。因此他猜想用 ASO 讓 COL4A5 mRNA 在剪接時跳過無義突變的外顯子可能是有效的治療。
於是他設計了一個 ASO 讓 COL4A5 mRNA 產生框內缺失突變以便在剪接時跳過無義突變的外顯子 21。結果發現用 ASO 治療的 COL4A5 能形成三螺旋，而且用 ASO 治療亞伯氏症的小鼠（COL4A5 的外顯子 21 截斷突變）能改善腎臟病理表現，也能降低血清肌酸酐、延長生命。這個成功的故事提示我們或許也能用其他的基因編輯技術來敲除 COL4A5 中無義突變的外顯子。
以前的基因編輯技術既複雜又費時，後來有了比較方便的鋅指核酸酶（ZFN）及類轉錄活化因子核酸酶（TALEN）技術。它們都是利用非同源性末端接合於基因體中產生 DNA 的雙鏈斷裂以利剪輯的。
2012 年時，美國加州大學柏克萊分校的 Jennifer Doudna 利用相同的原理發明了原核細胞的 CRISPR/Cas9（常間回文重複序列叢集關聯蛋白系統）技術，接著美籍華人張鋒（麻省理工學院的神經生物學家）在 2013年發明了簡單方便的真核細胞 CRISPR/Cas9 技術。據說張鋒在 12 歲看「侏羅紀公園」時，老師觀察到他對恐龍及生物工程表現出超乎尋常的興奮和興趣。
你可以說張鋒是一個基因剪刀手。「如果我沒有剪刀，我就不能保護妳。 如果我有剪刀，我就不能擁抱妳」（「剪刀手愛德華」）。
如果我有一把剪刀，或許我就能保護亞伯氏症的病人。
