老歐吉桑的疑問
我在當內科住院醫師時，只要遇見 CKD 或是洗腎的病人，主治醫師就會叫我加上葉酸治療，目的是預防貧血（當時尚未有紅血球生成素 EPO 上市）。那時我遇見一位對我們很嚴格（very strict），對病人卻很溫柔的 vs（主治醫師）。他說：「老師會錯、教科書會錯，但是病人永遠不會錯」。
後來我當了年輕主治醫師，也叫我的住院醫師為這些病人加上葉酸治療。久而久之這就變成一種習慣動作（儀式）了，甚至包括門診沒有貧血的 CKD 病人。有一次我在門診遇見一名 53 歲的高血壓慢性腎臟病（CKD）病人（估計腎絲球過濾率 eGFR 28 mL/min/1.73 m²，沒有蛋白尿）。當時我依據老師和教科書的說法告訴他說他的腎功能會呈一定斜率的直線下降，將來有一天一定要洗腎，他也深信不疑。
當時 CKD 的治療只有低蛋白飲食、低鹽飲食、降血壓、降血糖（針對糖尿病），其目的是延緩腎功能的惡化和延緩洗腎，雖然這些治療都沒有隨機分配對照臨床試驗（RCT）的證據。因此我給他的治療是低蛋白飲食、低鹽飲食、降血壓藥物（thiazide）和葉酸。
每天他都會認真吃藥、認真量血壓（平均 130/80 mmHg）。每三個月他都會定期來看門診，每一次他都會問他的腎功能和蛋白尿。只要腎功能有一點點下降或是蛋白尿有一點點上升，他就會焦急萬分。但是我都會告訴他說腎功能比蛋白尿更重要，而且我們要看的是長期（而不是短期）的變化，就像看股票的走勢一樣。
結果 32 年過去了，他的 eGFR 是 23 mL/min/1.73 m²，只有輕度蛋白尿（PCR 0.6 g/g cr）。如今他已經是一個 85 歲的老歐吉桑了，他仍然沒有洗腎。老歐吉桑的疑問是「為什麼我沒有洗腎？是因為葉酸嗎？」，而我的疑問是「老師、教科書錯了嗎？」。
缺乏葉酸（飲食攝取不足、喝酒、懷孕、某些抗癲癇藥物）或維生素 B12（年老、飲食攝取不足、PPI、H2 抑制劑、metformin、小腸手術等）可能會造成大球性貧血，CKD 會造成正球性貧血，缺鐵可能會造成小球性貧血。
最近的 RCT 已經證明了降血壓（目標血壓 130/80 mmHg）、降血糖（一般目標 HbA1C 6.5–7%，目標 HbA1C 8%：年老、CKD 第 4–5 期、洗腎、低血糖的風險高、預期餘命短、已經有明顯的動脈硬化性心血管疾病 CVD 或是小血管病變、有許多共病症、安養院、嚴重慢性病、糖尿病的病史很久而且血糖很難控制）、ACEI/ARB/DRI（尤其是針對糖尿病、有明顯蛋白尿的病人）都能有效治療 CKD。SGLT2 抑制劑則能預防糖尿病腎病變，雖然低蛋白飲食只能延緩糖尿病人腎功能的惡化（不能延緩洗腎）。
在我行醫數十年的經驗中，曾經有許多CKD 或洗腎病人因為各種原因（貧血、心衰竭、意識障礙）而被抽血檢查血中葉酸和維生素 B12 的濃度，令人驚訝的是每一個人的結果都是正常、甚至是高的（血中維生素 B12 大部分是跟蛋白質結合，因此不能被血液透析清除）。那麼以上這位歐吉桑不必洗腎的原因是否是因為葉酸呢？
CKD 及洗腎病人的血中同半胱胺酸（homocysteine）濃度是增加的，觀察性研究則發現血中同半胱胺酸濃度與 CVD 和中風有關。有趣的是目前美國、加拿大、英國、澳洲等國都有在穀類中添加葉酸，目的是讓孕婦吃了能預防新生兒的神經管缺損（無腦症、脊柱裂）。
RCT 發現葉酸、維生素 B6 和 B12 雖然都能降低血中同半胱胺酸的濃度，卻不能（初級或次級）預防 CVD。2019 年的統合分析（12 RCT，N = 47523）則發現葉酸能預防中風，但是不能預防 CVD，也不能降低死亡率。
2016 年發表的中國江蘇省「中風初級預防研究」（CSPPT，雙盲 RCT，N = 15104，CKD 有 1671 人，觀察的中位數是 4.4 年）的次研究發現在使用 enalapril（10 mg qd）的高血壓病人，加上葉酸（0.8 mg qd）能降低主要終點（基礎 eGFR ≥ 60: eGFR 的下降 ≥ 30 mL/min/1.73 m²，基礎 eGFR < 60: eGFR 的下降 ≥ 50%，洗腎），也能降低次要終點（eGFR 下降的速度）。
事後分析發現葉酸只有在原來有 CKD（尤其是血中維生素 B12 濃度 ≥ 248 pmol/L）的病人才有效。要注意的是次要終點、事後分析和次群分析的結果都只能當成將來設計 RCT 時的參考，而不能當成主要結論（亦即「看看就好！」）。
下次當那位老歐吉桑問我時，我會告訴他說：「你是對的！葉酸是有效的治療！」。
