Bioinformatas: Cyrus Levinthal

Olá pessoal! Nesta semana damos continuidade à série de posts Bioinformatas, desta vez abordaremos um pouco da vida de Cyrus Levinthal, bem como suas contribuições para a biologia molecular e desenvolvimento da bioinformática estrutural.

Biografia

Cyrus Levinthal nasceu na Filadélfia, nos Estados Unidos, vindo a realizar sua formação em física no m Swarthmore College e seu PhD na UC Berkeley, na área de física de altas energias.

Biologia Molecular

Logo após concluir seu PhD, Levinthal passou a se interessar pela área de biologia molecular, uma área nova e em rápido desenvolvimento. Durante a década de 60, atuou como colaborador em diferentes projetos relacionados à colinearidade entre sequências de genes e proteínas (na mesma época em que o código genético era descrito por Francis Crick), relação entre vírus e células hospedeiras, metabolismo do RNA mensageiro em bactérias, dentre outros. Muitos destes estudos foram conduzidos em parceria com Francoise Chasseigne, bióloga que posteriormente viria a ser sua esposa.

Francoise Chasseigne e Cyrus Levinthal

Pai da gráfica molecular

Um das principais contribuições de Levinthal para a bioinformática foi na aplicação de métodos de computação gráfica para a visualização de estruturas tridimensionais de proteínas, ainda nos anos 60. Naquela época os computadores eram operados majoritariamente através de cartões perfurados e interfaces de texto (teletype), e monitores de vídeo como conhecemos ainda não existiam. Por conta disso, muitas das estruturas de biomoléculas “resolvidas” eram determinadas com auxílio de maquetes de arames, madeira ou outros materiais, sendo um processo extremamente laborioso.

Exemplo de maquete representando a estrutura de uma proteína.

Motivado após uma conversa com pesquisadores do MIT pioneiros na área da computação gráfica, Levinthal desenvolveu os primeiros programas para visualização de estruturas de proteínas interativo utilizando como monitor um osciloscópio, um dispositivo para visualização de ondas. Estes programas seriam posteriormente disponibilizados nos pacotes Chemgraf e Pakggraf, tendo sido as primeiras implementações de programas para minimização de energia de proteínas e inclusive utilizadas para a otimização de estruturas obtidas através de cristalografia de Raios-X.

Computador IBM utilizando por Levinthal para a visualização da estrutura de proteinas.

Paradoxo de Levinthal

Os algoritmos para visualização e análise da estrutura de proteínas desenvolvidos por Levinthal eram capazes de otimizar estruturas de modo a minimizar suas energias, ajustando os ângulos (torsões) de modo a se encontrar a conformação mais favorável. Ao analisar o comportamento de seu algoritmo e dados experimentais, Levinthal constatou que, considerando o número de “graus de liberdade” (ângulos possíveis) em uma proteína, o tempo necessário para que esta atinja sua conformação ideal deveria ser maior que a idade do próprio universo. Entretanto, na natureza, as proteínas atingem esta conformação em uma fração de tempo na escala dos nanosegundos.

Esta característica ficou conhecida como Paradoxo de Levinthal, apesar de ele mesmo saber que o dobramento de uma proteína é determinado a partir de interações locais, que posteriormente originam estruturas mais complexas, segundo o processo guiado por um gradiente favorável de energia, o que reduz o tempo de dobramento.

Processo de dobramento de uma proteína representando através da transição de conformações em um gradiente de energia.

Neurobiologia

No final dos anos 60, Levinthal e outros importantes pesquisadores da biologia molecular decidiram redirecionar seus esforços para o entendimento do sistema nervoso central. Para isso, diferentes modelos experimentais foram sugeridos, incluindo Drosophila melanogaster e Caenorhabditis elegans, mas Levinthal optou pelo crustáceo Daphnia magna visto que a sua reprodução por partenogênese permitiu a geração de proles genericamente idênticas aos progenitores. Posteriormente, Levinthal viria a trabalhar também com zebrafish (Danio rerio), um modelo mais apropriado para entender o sistema nervoso de vertebrados.

De modo a entender e neurobiologia destes organismos, Levinthal desenvolveu uma metodologia de reconstrução da estrutura tridimensional do sistema nervoso a partir de cortes histológicos denominada CARTOS (Computer Aided Reconstruction by Tracing of Serial Sections). Esta metodologia incluía softwares para alinhamento dos cortes histológicos, visualização das estruturas geradas em diferentes ângulos, segmentação de células, dentre outras funcionalidades revolucionários para a área.

Últimos anos

Levinthal permaneceu como professor da Columbia University até o final de sua vida, tendo sido o responsável pelo Departamento de Ciências Biológicas. Em 1990, faleceu vitima de um câncer de pulmão.