Introdução ao Docking Molecular

Olá pessoal! Continuando nossa série de Bioinformática Estrutural aplicada a Proteínas hoje falaremos sobre conceitos básicos de docking molecular e softwares que podem ser utilizados!

O docking molecular consiste em prever a melhor posição e orientação de um ligante em comparação a outra molécula, formando um complexo estável. Geralmente é empregado para proteínas como receptores e enzimas, mas pode ser utilizado para complexos com ácidos nucléicos ou carboidratos, por exemplo. Ao conhecer a orientação preferida pode se prever a força da associação ou afinidade de ligação entre duas moléculas usando funções de pontuação. As abordagens in silico atualmente permitem a triagem virtual (ou virtual screening) de milhões de compostos em um tempo acessível, reduzindo custos iniciais da identificação de hits e aumentando as chances de encontrar moléculas candidatas ao uso terapêutico.

A democratização do docking se deu principalmente para o screening de moléculas com potencial de utilização na indústria farmacêutica. O objetivo inicial do docking era a investigação da ligação entre moléculas grandes e pequenas, porém, tornou-se amplamente utilizado para auxiliar diferentes tarefas nos programas de descoberta de drogas. Atualmente, estas incluem: identificação e otimização de hits, identificação de alvos para ligação com um ligante específico (docking reverso), design de ligantes multi-alvo e reposicionamento de drogas (novas ações para fármacos já comercializados) (PINZI et al., 2019).

Para a execução de um docking, primeiramente é necessário avaliar o espaço conformacional disponível para o ligante e então obter valores referentes à afinidade de ligação (função de pontuação). É importante levar em conta que os algoritmos diferem no peso dado a interações não covalentes específicas e/ou parâmetros entrópicos, produzindo um conjunto diversificado de resultados para o mesmo banco de dados de ligantes no mesmo alvo. Essa pontuação é calculada comparando a conformação de raios X e a posição do ligante, geralmente pela determinação do RMSD das moléculas. As funções de pontuação reproduzem adequadamente as conformações associadas se as mínimas globais (ou locais) forem inferiores ao 2 Å. Três principais limitações do docking incluem incapacidade de modelar com precisão o solvente, a entropia e a flexibilidade do alvo (LOHNING et al., 2017).

De forma geral, é necessário adicionar os hidrogênios polares na molécula, computar as cargas, indicar o sítio ativo do ligante na Grid Box, escolher as regiões flexíveis do ligante e então performar o doking.

O melhor software de acordo com a última avaliação CAPRI (Critical Assessment of PRedicted Interactions) é o Autodock Vina (http://vina.scripps.edu/) (AGRAWAL et al., 2019). Outras opções disponíveis online e bem classificadas nos eventos de avaliação incluem SwarmDock ( https://bmm.crick.ac.uk/~svc-bmm-swarmdock/), ClusPro ( https://cluspro.bu.edu/login.php), Haddock (https://haddock.science.uu.nl/), pyDock ( https://life.bsc.es/pid/pydock/) e SwissDock (http://www.swissdock.ch/) (PORTER et al., 2019).

Referências

AGRAWAL, P. et al. Benchmarking of different molecular docking methods for protein-peptide docking. BMC Bioinformatics, v. 19, n. S13, p. 426, 4 fev. 2019.

LOHNING, A. E. et al. A Practical Guide to Molecular Docking and Homology Modelling for Medicinal Chemists. Current Topics in Medicinal Chemistry, v. 17, n. 13, p. 1–18, 2017.

PINZI, L.; RASTELLI, G. Molecular Docking: Shifting Paradigms in Drug Discovery. International Journal of Molecular Sciences, v. 20, n. 18, p. 4331, 4 set. 2019.

PORTER, K. A. et al. What method to use for protein–protein docking? Current Opinion in Structural Biology, v. 55, p. 1–7, abr. 2019.