[書籍] Drugs and the FDA — Safety, Efficacy, and the Public’s Trust by Mikkael A. Sekeres

大家 2024 新年快樂，好久沒有寫新文章了~ 新的一年，我的新希望是在這一年中能多跟大家分享醫藥產業相關的書籍。

今天首先要分享的書是 2022 年出版的 Drugs and the FDA，作者 Mikkael A. Sekeres 曾是美國 FDA 腫瘤藥物諮議委員會 (Oncologic Drugs Advisory Committee, ODAC) 的主席，也是一名血液腫瘤專科醫師。

本書背景是關於 2010–2011年間 Genentech 公司在明星產品 Avastin 面臨 FDA 要求其自行撤回乳癌適應症時，加以拒絕，因此 FDA 不得不啟動程序並舉行聽證會。身為 ODAC 當時的成員之一，作者在書中以 Avastin 這次爭議性的聽證會為背景，逐步梳理了美國藥政管理制度上的幾個重要事件以及其造成相對應的幾次重大制度變革，且透過描述其親身參與此次公聽會的過程，讓讀者能更為具體地理解公共衛生危機和病患權益如何塑造出今日的美國食品藥物管理局 the Food and Drug Administration (FDA)。

本書目前並沒有中文譯本，但在 Amazon 與 Kobo 都找得到。

書中的流程是照著聽證會的時序進行說明，中間穿插著對於美國藥政管理制度演進的介紹 (sulfanilamide 與 thalidomide 事件)，有興趣的讀者可以自行參閱本書，在此就不另說明相關內容。

貫穿全書的爭點在於，FDA 要求 Genentech 自行撤回 Avastin 對於乳癌的適應症，而究竟 Avastin 對於乳癌病患究竟是否有益？是 FDA 有理，還是 Genentech 更有說服力？

身為相關從業人員，我特別想指出書中整理的病患與病友相關團體的觀點、FDA 在聽證會中傳達的反對立場與理由，以及 Genentech 方的支持理由，如此或許可以讓讀者更能理解要衡平公共衛生中病患需求以及病患面對的利益風險到底有多麼困難，進而延伸到原意在於加速病患取得可能對其有益藥物的 “加速核准 (accelerate approval)”制度，在實務運行上因確認性試驗無法證明療效，造成不同利害關係人的價值衝突，以及該制度如何有效地衡平病患的風險及利益，而這一切都圍繞著 Avastin 這個藥品。

背景

FDA 的加速核准 (accelerated approval) 制度始於 1992 年，這讓 FDA 得以依據替代終點 (surrogate endpoint) 先行讓藥品核准上市，嗣後在補充相關的確認性試驗資料。以癌症為例，因為要觀察到足夠的療效終點，需要多年時間，透過加速核准制度，病患將得以提前接受可能對其有效益的新療法，而不再需要等候多年時間才能用藥。當時的時空背景是為了讓 AIDS 患者能即時取得可能有效益的治療。

2008 年 2 月 22 日，FDA 透過加速核准制度核准了 Genentech 公司 "Avastin 與 paclitaxel 合併使用，做為HER2 (-) 轉移性乳癌病人的第一線治療" 適應症。2009 年 11 月 16 日， Genentech 提交該適應症的補充確認性試驗資料給 FDA，惟 FDA 於審查後認為相關試驗資料未能驗證其適應症宣稱的臨床效益，也未能就該藥品於該適應症的安全性與療效提供證據，因此，FDA 要求 Genentech 自行撤回該適應症，但該公司予以拒絕。於是 FDA 依據聯邦法規 21 CFR 601.43，於 2010 年 12 月16 日啟動了撤銷加速核准的程序並發出舉行聽證會的通知，此時 Genentech 有 30 天時間做出回應聲明自願撤回許可，或是希望得到為自己辯護的機會。

Genentech 並未追隨同業 Pfizer 與 AstraZeneca 在各自的 Mylotarg 及 Iressa 案同樣面臨確認性試驗數據不足的前例 — 自願撤回許可，而是行使了召開聽證會的權利。聽證會後於 2011 年 6 月 28-29 日舉行。

病患/公眾觀點

聽證會中，公眾也得以表達觀點。因此，有許多直接受益於 Avastin 的患者得以表達該藥在他們身上產生的效果 (例如縮小腫瘤)，也試圖透過親身參與，直接顯示藥品的有效性 — 畢竟他們必須得成功活下來才能夠親身參與聽證會。

公眾也對於參與此次聽證會的 ODAC 成員提出了質疑，因為為了利益迴避，FDA 絕不會邀請受雇於 Genentech（或其配偶或伴侶受雇於該公司）的人，或持有該公司股票的人，擔任本次聽證會的 ODAC 成員。FDA 同樣會禁止曾因擔任該公司的諮詢委員會演講或獲得名譽獎金的醫生，或曾擔任 Genentech 贊助的臨床試驗研究員的醫生。這兩種情況都可能有意或無意地影響成員偏好該公司產品的決定。如果 FDA 委員與製造一種與 Avastin 競爭的乳癌治療藥物的公司有相同的關係，FDA 也會加以排除，因為該委員可能會傾向投票反對。也就是說，任何一位乳癌專科醫師，特別是乳癌患者臨床試驗方面的專家，根據定義，很可能都會被排除在審查乳癌藥物的 ODAC 小組成員之外。

作者認為 ODAC 成員不是乳癌專家反而是好事，因為他們將得以專注在科學數據，而不會受到病人個案經驗(不管是成功或失敗)引發的情緒造成影響。

但來自公眾的並不只有支持 Avastin 的意見，同樣也有反對的聲音。

時任 FDA CDER 生物腫瘤產品部門主管的 Dr. Keegan 在聽證會中替那些沒有機會親臨現場的病患發聲：一名 53 歲的轉移性乳腺癌女性，她在接受 4 劑 Avastin 後因胃腸穿孔引起的嚴重腹痛而死亡；或一名無症狀的 33 歲轉移性乳腺癌女性，她在接受 11 劑 Avastin 後因大規模致命性肺出血而死亡。她重申儘管參與聽證會的人都寄予厚望，但在對 2,400 多名接受轉移性乳癌一線治療的女性進行了三項試驗後，並沒有證據可以表明 Avastin 能挽救或延長生命。

FDA 的理由

Avastin 取得加速核准的依據是 E2100 試驗，試驗結果顯示接受 Avastin 和化療的女性的無惡化存活期 (progression-free survival, PFS) 比僅接受化療的女性長約 6 個月，平均為 11.8 個月，而僅接受化療的女性平均為 5.9 個月，這是一個具有統計學意義的差異。然而，兩組之間的平均總體存活期 (overall survival, OS) 沒有差異：接受 Avastin 的患者為 26.7 個月，而未接受 Avastin 的患者為 25.2 個月。與其他 Avastin 試驗中觀察到的情況類似，接受該藥物聯合化療的患者更有可能出現嚴重感染、高血壓、頭痛和腎臟問題。在 E2100 試驗中，研究兩組中的女性無論是否使用阿瓦斯汀，她們在 FACT-B 上的生活品質評分都有類似的下降。無論接受何種治療，試驗參與者報告的生活品質都變得更糟。

Genentech 在加速核准後的執行的確認性試驗 AVADO 收入 736 名女性患者接受docetaxel 化療 (紫杉醇的類似物)，或接受 docetaxel 化療併用兩種不同劑量的 Avastin 治療。結果顯示僅接受 docetaxel 化療患者的無惡化存活期平均為 7.9 個月，比在 E2100 研究中僅接受紫杉醇的女性略多。受 docetaxel 化療併用 Avastin 患者的無惡化存活期改善僅比僅接受 docetaxel 化療的患者多三週半。在接受 Avastin 的女性中，出血率、免疫系統降低、發燒以及一般嚴重的副作用都較高。

另一項確認性試驗 RIBBON-1 收了 1,237 名女性患者接受三種不同類型化療中的一種，或與 Avastin 併用。結果顯示僅以化療治療的女性，其平均無惡化存活期與其他研究中使用的紫杉醇或 docetaxel化療相似，也與 AVADO 研究結果幾乎相同，平均無惡化存活期為 8 個月。那些接受與先前研究類似的化療者也接受 Avastin 治療的人，其平均無惡化存活期改善了 5 週。接受其他類型化療合併 Avastin 的女性，平均無惡化存活期增加了 12 週。但這個結果仍然遠遠低於 E2100 試驗的結果。此外，各組之間的總體存活率沒有差異。同樣地，接受 Avastin 治療的人的毒性較高，包括出血、免疫系統抑制、發燒和高血壓。接受 Avastin 治療的女性嚴重毒性增加 20%，以及因該藥物而導致的死亡人數增加。

綜合現有數據來看，在 AVADO 和 RIBBON-1 研究中，與在原始 E2100 研究中觀察到的情況相比，接受 Avastin 聯合化療的女性的無惡化生存期或總生存期沒有改善。症狀或患者報告結果缺乏改善 (患者的生活品質並未提高，意味著並未活得更好)。沒有任何證據顯示在任何化療組合中加入 Avastin 會有特別的好處，但有更多數據顯示 Avastin 沒有提供太多療效益處，但確實增加了顯著的毒性。。

Totality of data and benefit/risk analysis

FDA 在聽證會中強調核准藥物的決定並非僅基於風險比 (hazard ratio)；並非僅基於中位數差異；並非基於 p 值 [衡量存活差異是否顯著的統計檢驗]，而是基於風險效益分析。而 FDA 並不會給出一個具體的數字給風險比或是中位數差異，因為 FDA 是根據風險效益決策的臨床判斷來核准藥物。

FDA 始終考慮數據的總體性。沒有風險的益處就像沒有陽光的白天，而益處是一個不斷變化的目標難以定義。在統計上，所有 Avastin 研究以及 FDA 的 統計專家引用的申請案都是成功的。但對患者而言，一種能防止腫瘤惡化數週但無法讓她活得更久的藥物只能被稱為失敗。

Genentech 也質疑 EMA 面對相同的數據，但是仍然保留了 Avastin 的完整核准。為什麼 FDA 不能做出相同的決定？

時任 FDA OND 主任的 Dr. Jenkins 表示 "我們承認，我們對數據的結論與 EMA 不同。這並不罕見。我們偶爾會對藥物得出與 EMA 不同的結論，事實上，特別是針對 Avastin，我們批准了 Avastin 用於治療膠質母細胞瘤 [一種腦癌]，而 EMA 查看了相同的數據並得出不予批准該適應症的結論。 EMA 是公認的監管機構。我們與 EMA 有很多互動。我們不質疑他們做出了與我們不同的決定。正如我所說，我們並不總是做出與 EMA 相同的決定。"

這也是我自己很難想通的部分，如果這是一門基於普世價值 (對病患的效益必須超出風險)、並且訂有標準的科學，那為什麼大西洋兩側的專家仍然偶而會在相仿的時間點做出南轅北轍的決定？我並沒有標準答案。

FDA 無法就可接受的 PFS 或風險比劃出明確的標準，因為這是一種風險效益分析，因此針對高風險族群（例如轉移性乳癌）的未滿足醫療需求和缺乏其他選擇也會納入該計算中。儘管 FDA 偏好總體存活期，也希望藥廠真正進行一項能夠同時觀察兩個端點 [無惡化存活期和整體存活期] 的試驗。作者 Dr. Sekeres 在聽證會中問到：如果無惡化存活期與患者「活得更好」有關呢？

FDA 腫瘤藥品辦公室主任 Dr. Rick Pazdur 表示，在沒有總體存活期優勢的情況下，如果存在 PFS 優勢和患者報告的生活品質的改善，那麼是有可能證明對患者有益。

FDA 的最終決定

最終，時任 FDA 局長的 Dr. Margaret Hamburg 在 2011 年 11 月 18 日正式做出了撤銷 Avastin 乳癌適應症的決定，Avastin 其他獲核的大腸直腸癌、肺癌、腎臟癌等其他適應症並不受影響。同時，因為 FDA 並不會管制醫療行為的進行，因此轉移性乳癌的病患仍可能以 off-label 的方式使用 Avastin。

反思 — 代結論

新藥開發可以說很簡單，一期、二期、三期臨床大家都朗朗上口。解盲成功、解盲失敗，統計上是否有顯著差異？p 值是否 < 0.05？這些都很重要，也都不是那麼重要。

新藥開發時不時都還是要回到原點問自己：藥物對於適應症的改善除了有統計上的顯著差異之外，是否也具有臨床上的意義？對使用者的風險是甚麼？效益是否大於風險？

被數字驅動往往會見樹不見林，忽略了真正重要的價值所在。