[RA] FDA 乾眼症藥物臨床開發考量準則 (2020 Dec 版 Draft)

乾眼症藥物的市場自從 RESTASIS 的商業成功之後，也成為各方注目的焦點之一，但因為 RESTASIS 的仿製門檻高，至今仍沒有學名藥上市，後續則有 Sun Pharma 的 CEQUA 等類似產品上市。目前整個市場的 pipeline 非常的多，原因之一也是因為 RESTASIS 等現有藥品的療效實在不是特別突出，但又佔據大半的乾眼症藥品市場，具有很大的發展空間。

FDA 在上週 (2020.12.17) 發布了新的乾眼症藥物臨床開發考量準則草案，準則中分了七大要點分別說明：

1. 試驗設計 Trial Design
2. 比較基準 Comparator
3. 試驗族群 Trial Population
4. 有效性考量 Efficacy Considerations
5. 安全性考量 Safety Considerations
6. 臨床評估 Clinical Evaluations
7. 小兒考量 Pediatrics

FDA 在此時發布這個準則，相信也是在看過許多臨床試驗及與許多廠商溝通之後累積下來的心得，對於廠商推動更有效乾眼症藥物的開發，以及臨床試驗的設計上會有非常大的幫助。

試驗設計 Trial Design

1. 傳統環境暴露試驗及挑戰模型試驗 (使用受控的房間與溫度、氣流、溼度等) 均是FDA可以接受的。
2. 對於想要得到試驗藥品較控制組療效較優結果(superiority)的試驗，FDA 建議使用 parallel, randomized by patient, double-mask 的設計。
3. 試驗設計也可以採用試驗藥品作為標準療法的附加治療(add-on)的方式 (也就是後線治療)。
4. FDA 建議療效應該以 a) 單日、受控環境試驗；或 b) 2週以上的自然暴露試驗進行。若療效試驗長度短於 6 週，則 FDA 建議安全性試驗應執行 6 週以上。

比較基準 Comparator

1. 已知局部使用的水對乾眼是有效的。因此，一般來說，對比試驗應使用試驗藥品的載體(vehicle)作為控制組。
2. 試驗應能在統計上及臨床上均顯示出試驗藥品相對於控制組或另一個療法的優越性。
3. 乾眼的臨床試驗就算有使用已知有效的療法，在試驗中仍可能失敗 (無法顯示療效)。故在缺乏具良好確效(或敏感度)的方法(方法應包含同時進行的陽性及陰性對照組)時，FDA 不建議使用相等性(equivalence)或不劣性(non-inferiority)試驗。

試驗族群 Trial Population

1. 收案對象的眼部主訴應與乾眼症狀一致。納入準則應同時包含客觀跡象(sign)與主訴症狀(symptom)。
2. 應針對患者分布的次族群進行分析，包括男性、女性、各種年齡層、種族、瞳孔顏色等。
3. 因疤痕(例如輻射、鹼灼傷、Stevens Johnson syndrome、瘢痕性類天疱瘡)，或是因結膜杯狀細胞被破壞(例如 Vitamin A 缺乏症候群)導致的次發性乾眼，是一群比較特殊的重症族群。一般來說，這類患者應該與乾眼區隔開來。
4. 嚴重的瞼緣炎或眼瞼邊緣明顯過敏可能對於試驗結果的判讀產生影響。一般來說，這類病人應獨立評估。

有效性考量 Efficacy Considerations

1. 一般來說，安全性與有效性應有至少兩個獨立、控制良好的多中心臨床試驗去驗證。
2. FDA 建議以下列方式驗證有效性
   - 在一個以上預設的乾眼跡象(平均組別分數)，以及一個以上預設的乾眼症狀(平均組別分數)，顯示試驗組與控制組統計顯著差異；或
   - 在「角膜染色完全改善的病患比例」具統計顯著差異；或
   - 在「Schirmer’s tear test 達到10 mm 以上的病患比例」具統計顯著差異
3. 當跡象或症狀被用來驗證有效性時，FDA 建議對該跡象或症狀採用多種不同的試驗終點 (詳如後述)。
4. 乾眼的跡象包括但不限於：角膜染色、結膜染色、淚液破裂時間的減少，以及 Schirmer’s tear test 分數降低(麻醉或未麻醉)。
5. 乾眼的症狀包括但不限於：視力模糊、光敏感性、沙子或粗糙感、眼部刺激、眼部疼痛或不適，以及眼部搔癢。受試者可以用自己的語彙去描述其眼部不適感。
6. 主訴症狀的改善也可藉由顯示試驗組與控制組在「症狀完全改善的病患比例」具統計顯著差異而被驗證。在反應者分析上，FDA 不建議使用任何低於「症狀完全改善」的標準。
7. 對跡象的有效性及對症狀的有效性不需要在同一個臨床試驗中被驗證，但兩者均需在一個以上的臨床試驗中被驗證。
8. 應該與 FDA 討論任何用來評估有效性變化的評分方式或量表，且應該將該評分方式或量表附在試驗計畫書中。
9. FDA 建議至少其中一個臨床試驗要對病患投與未來欲上市之藥品處方。

安全性考量 Safety Considerations

1. 試驗收案人數應足以辨別發生率 1% 以上的不良反應。因此，FDA 建議應有至少 400 人完成試驗療程，且其使用的試驗用藥的濃度與頻次應至少與上市時相當。
2. 送 NDA 時，應確保送件的試驗中，有至少 300 人完成初始給藥後至少 6 週追蹤，以及至少 100 人完成初始給藥後 12 個月追蹤的資料。
3. 對已有同劑型、同使用途徑、相同或更低濃度的上市藥物，進行重新處方的試驗藥品，FDA 建議 NDA 時應有試驗藥物於100 人使用至少 6 個月的安全性資料。

臨床評估 Clinical Evaluations

FDA 建議，而 FDA 目前建議的最低評估標準如下：
- 每次訪視： BCVA (距離 4 公尺)
- 每次訪視：給藥前後的患者舒適度檢查
- 對眼底的裂隙燈檢查，包括角膜、結膜、前房、虹膜、眼瞼以及睫毛。最低限度為在 Baseline、試驗中位期、給藥結束時，以及停藥後兩週進行
- 至少一個試驗中，於 Baseline 以及試驗終點(或第 3 個月，以時間較晚者為準)：上皮細胞數量、系統性臨床與實驗數據評估、散瞳眼底檢查 (DFE)

小兒考量 Pediatrics

乾眼症罕發於小兒族群，因此可以豁免相關的研究要求。

Ref:
Dry Eye: Developing Drugs for Treatment Guidance for Industry (Draft, 2020 Dec)