TaiMed 跟 Thera 合作開發肌肉注射 (IM) 劑型的 Trogarzo，是在已經取得稀釋後靜脈點滴 (IV，首次給藥時間需至少 30 分鐘，維持劑量給藥至少 15 分鐘) 與未稀釋靜脈推注 (IV-push，首次給藥時間至少 90 秒，維持劑量給藥至少 30 秒) 等給藥方式的核准之後。目的在於藉由 IM 可於幾秒內更快速給藥、更方便醫療人員施打的特性進一步擴大市場佔有率。
靜脈點滴到靜脈推注 (IV to IV-push)
在 2019 年開始的臨床試驗 TMB-302 (NCT03913195) 中，Thera 最早只規畫評估靜脈推注維持劑量的給法，評估方式為比較靜脈點滴跟靜脈推注給藥至穩定態 (steady state) 後的 Cmax 與 AUC，此外也規劃了抑制病毒功效的次要終點。
2021/09 TMB-302 試驗取得正面的試驗數據後，最先提出申請新增靜脈推注給藥方式的是 IV-push 30 秒給予 800 mg 維持劑量，係於 2021/12 提出 sBLA 申請並於 2022/10 取得 FDA 核准。
依據公開資訊的 TMB-302 試驗計劃書沿革紀錄，在取得 IV-push 維持劑量試驗結果後，Thera 旋即於 2021/12 修改試驗計畫書增加了首次給藥劑量的試驗。隨後，IV-push 90 秒給予 2000 mg 首次給藥劑量於 2023/06 提出申請後於 2023/12 獲得 FDA 核准。
這邊時序有點怪，因為依據試驗設計，IV-push 的首次給藥劑量數據要從健康受試者蒐集。若 2021/12 才送件新增首次給藥劑量的設計，那於 2022/02 舉行的 CROI 中發表的海報理應沒有辦法列入健康受試者的數據。但該海報中列出健康受試者達 22 週的藥物動力學數據，也就是說健康受試者應該在 2021 年下半年就已經納入試驗了，比試驗計劃書改版的時間早了好幾個月。不過本來公開資訊的沿革紀錄就不是即時更新，所以存在時序落差也不是很特別的狀況。
靜脈點滴到肌肉注射 (IV to IM)
肌肉注射作為 TMB-302 試驗 (NCT03913195) 後續於 2021/12 新增的組別，評估的方式跟靜脈推注是相同的。但在執行上，肌肉注射組是在靜脈推注組完成後才開始進行，因此數據是在比較晚的時間取得。
肌肉注射的試驗數據於 2023/10/13 發布，後於 2024/01 提出申請，但於書面審查後被 FDA RTF 退件，Thera 並於 2024/02 公告此訊息。
為什麼肌肉注射申請案被 RTF ?
FDA 會預期所有提交的申請案均含有完整且足夠進行實質審查的資料，因此在提交申請案後，會先進行書面審查進行確認，一旦 FDA 認為申請案提交的資料並不足以進行實質審查，就會拒絕進入實質審查，並發出 RTF 通知書。
在提交新增 IM 給藥方式的申請案之前，Thera 已經提交過靜脈推注給予 800 mg 維持劑量/2000 mg 首次給藥劑量的兩個不同的申請案，並且都順利進入實質審查最終也都取得核准。
在一篇訪談中，Thera 的醫學長 (Chief Medical Officer) 透漏，基於試驗得到的數據，該公司本就預期肌肉注射申請案得到 FDA 的核准是非常有挑戰性的。根據公開資訊，TMB-302 試驗中肌肉注射給藥方式相比靜脈點滴並未符合所訂定的 90% 信賴區間的範圍，因此沒有辦法支持兩者的藥物動力學表現是相似的 (此前對比靜脈點滴及靜脈推注的結果符合該範圍，因此能夠支持兩者表現相似)。
從一些前例中可以了解， FDA 審查時會綜合考量該差異對產品在臨床表現上造成的影響，而未必會單單因為藥物動力學表現不符合 90% 信賴區間的範圍就做出核駁的決定。也因為如此，即便肌肉注射數據不如預期， Thera 仍在取得其他試驗數據較為完整的用法核准之後，嘗試透過 Ctrough (穩定態下的最低血中濃度) 以及對於病毒抑制的臨床表現去支持肌肉注射的給藥方式，爭取 FDA 的核准。但對於這類申請案來說，TMB-302 試驗結果的藥動數據缺口還是相當巨大的，因為那代表用於支持 sBLA 的樞紐性試驗並未能提供足夠的數據，而僅僅有輔助性的資料而已。
策略上來說，有可能在規劃試驗之初 TaiMed/Thera 就傾向 IV-push 維持劑量的給藥方式，這可能解釋了為何肌肉注射的組別是在 TMB-302 試驗後期才新增，並且執行的優先序晚於 IV-push 組。在解盲之後，由於體認到數據不足存在風險，因此採取先針對 IV-push 提交待完成審查後，才另外重新提交肌肉注射的做法。目的在於避免肌肉注射組的數據對於 IV-push 的審查造成影響。
從2024/03 TaiMed 法說會中揭露的訊息中可以猜測即便數據不如預期而堅持嘗試申請的根本原因，則與 Thera 銷售數據不如預期有很大相關，其可能盼望藉由肌肉注射增加的使用方便性來拓展銷售與使用。TaiMed 指出，未能與 Thera 解約的原因在於其有達到最低銷售門檻，因此未符合解約條件。可以感受到 TaiMed 對於 Thera 的銷售成績感到不滿。
由於 Thera 可能的數據補充方式包括增加受試者人數、或是改以療效終點取代藥物動力學終點來評估相似性等等，但都需要花費大量金錢重新執行試驗。在申請案遭 RTF 後，短期內 Thera 似乎不太可能會有後續試驗補充數據以持續爭取肌肉注射的給藥方式。
Ref:
TMB-302 相關數據曾發布在 CROI 2022 的海報。
