Subnutrição durante a gestação pode alterar a expressão de DNA por duas gerações

Pais expostos a condições ambientais desfavoráveis podem causar doenças metabólicas na prole e nas gerações seguintes. Apesar de o mecanismo ainda ser desconhecido, modelos animais e dados epidemiológicos indicam que estas condições implicam em herança epigenética.

Uma grande quantidade de estudos sugere que condições ambientais desfavoráveis a um genitor podem afetar — negativamente — a saúde das gerações subsequentes. Por exemplo, mulheres holandesas que estavam grávidas durante uma grande fome em 1944, conhecido como o Inverno Holandês da Fome, tiveram filhos e netos que eram incomumente pequenos ou propensos à diabetes ou obesidade. Estudos com animais também mostraram que, expor uma rata grávida a compostos tóxicos ou simplesmente fazê-la sentir medo de um odor, pode resultar em efeitos como infertilidade e mudanças de comportamento que podem persistir por duas gerações. No entanto, os mecanismos ainda não podem ser explicados por mutações genéticas.

O Inverno da Fome, em holandês Hongerwinter, foi um período de fome que aconteceu nas regiões da Holanda cupadas pelos nazistas no inverno de 1944, perto do fim da II Guerra Mundial. Um bloqueio alemão impediu os carregamentos de comida e combustível das áreas rurais. Cerca d 4,5 milhões de pessoas foram afetadas e sobreviveram, e cerca de 22 mil morreram de fome. Além disso, gerações seguintes à grande fome foram afetadas.

Alguns cientistas suspeitam que estes efeitos sejam passados adiante através de mudanças epigenéticas. O termo epigenética é relativo às mudanças reversíveis e herdáveis do genoma funcional que não alteram a sequência de nucleotídeos do DNA. Fazem parte da epigenética o estudo de como os padrões de expressão são passados para os descendentes, a investigação da mudança de expressão espaço temporal de genes durante a diferenciação de um tipo de célula e também o estudo de como fatoresambientais podem gerar alterações na maneira como os genes são expressos. A pesquisa na área da epigenética inclui implicações em agricultura, na biologia e em doenças humanas, incluindo o entendimento sobre células-tronco, câncer e envelhecimento.

Efeitos epigenéticos da subnutrição

Uma equipe de cientistas liderada pela geneticista Anne Ferguson-Smith, da Universidade de Cambridge no Reino Unido, e a pesquisadora em diabetes Mary-Elizabeth Patti, da Escola de Medicina de Harvard, explorou a abrangência dos efeitos epigenéticos através do estudo do DNA de duas gerações de ratos descendentes de uma mãe com subnutrição.

Durante a última semana de gestação de um grupo de ratas, os cientistas as alimentaram com ração contendo apenas metade das calorias necessárias para uma gestação saudável. Durante este período gestacional para uma rata, os padrões epigenéticos no esperma de um embrião masculino são apagados e então ressetados. O tratamento resultou em uma prole e em netos abaixo do peso normal e com tendências à diabetes.

AS CÉLULAS DE LINHAGEM GERMINATIVA TÊM A CAPACIDADE DE GERAR GAMETAS. MUTAÇÕES QUE OCORREM NAS CÉLULAS GERMINATIVAS PODEM SER TRANSMITIDAS PARA GERAÇÕES SEGUINTES.
LOGO, A LINHAGEM GERMINATIVA É DE GRANDE IMPORTÂNCIA NO ESTUDO DAS CONSEQUÊNCIAS DAS MUTAÇÕES GENÉTICAS.

O grupo analisou então o DNA do esperma dos machos nascidos das mães subnutridas (F1). Comparados com a prole dos ratos controle, seu esperma tinha muito menos grupos metil em cerca de 110 braços do DNA. Frequentemente, o grupo metil estava faltando perto de genes envolvidos no metabolismo. Basicamente, o ambiente nutricional dos embriões F1 alterou o metiloma da linhagem germinativa no DNA dos machos adultos F1 no locus específico. Essa mutação do locus específico é caracterizada por uma alteração genética que acontece a partir de uma lesão de DNA, causando alterações em proteínas que podem ser detectadas por métodos de eletroforese.

Nucleossomo é uma unidade básica da cromatina. Consiste em aproximadamente 146 pares de bases de DNA enroladas ao redor de um octâmero central de proteínas, conhecidas como histonas. Essas proteínas básicas foram inicialmente consideradas como componentes meramente estruturais, mas agora são reconhecidas pelo importante
papel que desempenham na manutenção do equilíbrio dinâmico da cromatina.

Diferentes regiões de metilação do DNA (relacionadas ao silenciamento de genes) apresentaram hipometilação e retenção de nucleossomos. Uma parte substancial é resistente à reprogramação da metilação inicial, impactando fortemente no desenvolvimento dos netos (F2). Assim, quando o útero é exposto à subnutrição durante o desenvolvimento de células germinativas, pode haver impacto no metiloma da linhagem germinativa masculina, o que é associado a doenças metabólicas em F2.

No entanto, apesar de os tecidos fetais nos netos das ratas que sofreram desnutrição também apresentarem mudanças na expressão dos genes, surpreendentemente o DNA nestes tecidos não carregavam estas mudanças na metilação. Isto sugere que as mudanças eventualmente desaparecem. Ferguson-Smith acredita que as mudanças na metilação do esperma de F1 refletem o legado na sua subnutrição enquanto estava no útero mas, como este estado não persistiu, não é suficiente para explicar a doença na geração F2. A pesquisadora disse em entrevista à Science que os marcadores de metilação “não são a memória a longo prazo que relacionam a doença de uma geração com a outra”.

Para continuar os estudos e demonstrar que esses padrões de metilação realmente causam efeitos negativos na saúde de gerações subsequentes, é necessário desligar ou ligar artificialmente os genes em questão e mostrar que isto leva aos mesmos resultados. Este é o grande desafio para a área. ■

Agradecimento ao biólogo e professor universitário Felpe Luiz pela contribuição ao artigo.

Foto de capa: Mulher holandesa durante o Inverno da Fome de 1944. Capturado por Menno Huizinga em janeiro de 1945

Fontes:

1) Elizabeth J. Radford et al., Science (2014) DOI: 10.1126/science.1255903
2) Jocelyn Kaiser, Science (10/07/2014)
3) Fernanda Salvato, Epigenética, Seminários em Genética e Melhoramento de Plantas — USP