Где прячется старение?
Часть 2. Новые улики.
--
В своей прошлой статье я рассмотрел аргументы в пользу сильной ЕСМ-гипотезы, которая гласит, что долгоживущие белки межклеточного матрикса подвергаются спонтанным химическим модификациям, таким как гликирование, которые приводят к накоплению в них сшивок и аддуктов. Сшитый и полный токсичных аддуктов матрикс негативно влияет на окружающие клетки, которые реагируют на непривычное окружение. Клетки хуже выполняют свои функции и, более того, сами начинают выделять различные старящие факторы, например, воспалительные цитокины. Это запускает порочный круг старения.
Про старение матрикса человечеству известно уже десятки лет. Например, исследования 1980-ых годов, показали, что растворимость коллагена падает с возрастом:
Коллаген кожи сначала растворяют в кислоте, а затем в пепсине, но все равно какая-то доля коллагена остается нерастворенной. И эта доля нерастворенного коллагена растет с возрастом. Более того, в этой фракции нерастворенного коллагена с возрастом растет содержание конечных продуктов гликирования:
Корреляция доли растворимого коллагена с возрастом достаточно сильная — 0.804. Но скомбинировав ее с содержанием КПГ в нерастворимой фракции мы получим еще более сильную корреляцию! Однако есть еще один параметр, который еще лучше предсказывает хронологический возраст человека и был открыт он намного раньше — в 1970-ые года!
В этих исследованиях изучалось время, которое необходимо для того, чтобы растворить ферментами половину коллагена и образца. Взгляните на график:
Обратите внимание на то, как точно этот параметр может предсказывать хронологический возраст! Вот уж действительно, все новое — это хорошо забытое старое! Но самое главное, даже не это, а то, что теперь мы совершенно точно знаем, что именно устойчивость коллагена к действию расщепляющих ферментов лежит в основе патогенеза старения!
А вот какие:
В этой работе ученые сделали очень элегантную вещь: они внесли в ген, кодирующий коллаген I типа, мутацию, которая сделала его более устойчивым к действию коллагеназ (что имитирует свойства старого, гликированного коллагена). И произошло удивительное — мыши стали гораздо быстрее стареть! Просто взгляните на картинки из статьи:
Потеря веса и дистрофия жировой ткани, остеопороз, кифоз и гипертония — вот, что развилось у мышек с устойчивым к деградации ферментами коллагеном намного раньше их собратьев из контрольной группы. Примечательно то, что мутацию коллагена тестировали на двух генетических линиях мышей — C57BL/6 и 129 — что практически исключает возможность каких-то специфических реакций в рамках одной генетической линии. Нет, скорее всего, мы имеем дело с неким общим феноменом, механизм которого не до конца ясен, но исследователи предполагают, что регулярная деградация коллагена — залог молодости клеток, потому что при разрезании коллагеназой, становятся доступны сайты связывания коллагена с интегрином αvß3, который, предположительно, отвечает за антивозрастные свойства молодого матрикса. Если гипотеза верна, то можно попробовать создать его агонисты для того, чтобы выиграть время на создание терапий по ремоделированию матрикса.
Таким образом, мы установили, что с возрастом не только растет сопротивляемость коллагена деградации ферментами (за счет гликирования), но и то, что устойчивый к деградации коллаген сам по себе вызывает ускоренное старение. Это весомое доказательство в пользу того, что возрастные изменения белков межклеточного матрикса являются если не основной, то, по крайней мере, одной из ведущих причин старения.
