Где прячется старение? Клетки против матрикса
Могут ли наши клетки жить дольше чем целый организм?
Наши тела, к сожалению, неуклонно увядают, теряя свои возможности. Многие ученые считают, что это увядание является следствием того, что клетки, из которых состоят живые существа, с возрастом хуже выполняют свои функции и даже погибают. Возникает вопрос: а сколько, собственно, могут жить клетки?
Большинство клеток живут значительно меньше продолжительности жизни целого организма. Например, эритроциты живут всего несколько месяцев. А продолжительность жизни клеток эпителия кишечника и того меньше: 3–5 дней. Но такие клетки как, например, нейроны и клетки печени могут жить примерно столько же, сколько и весь организм. То же самое справедливо для стволовых клеток, которые дают начало специализированным быстро гибнущим клеткам (вроде эпителиальных). Вот отличное видео по материалам статьи:
Бытует мнение, что продолжительность жизни всего организма определяется продолжительностью жизни самых долгоживущих клеток. Они, вроде как, запрограммированы на определенный срок жизни и с прекращением их функционирования прекращается жизнедеятельность всего организма. Однако есть ли в действительности предел жизни клеток и если есть, то совпадает ли он с продолжительностью жизни организма? Об этом мы сегодня и поговорим.
Известно, что при старении мы теряем особые нейроны в мозжечке, называемые клетками Пуркинье [ref, ref]. Мозжечок отвечает за координацию движений, поэтому потеря нейронов там может приводить к крайне неприятным последствиям. Но чем обусловлена такая потеря? Неужели и правда срок жизни нейронов запрограммирован? В попытке ответить на этот вопрос д-р Лоренцо Маграсси — нейрохирург из университета Павии — с помощью флюоресцентного белка модифицировал клетки-предшественники нервных клеток у мышиных эмбрионов (чтобы их можно было увидеть, подсветив светом определенной длины волны). Затем он пересадил эти модифицированные клетки в эмбрионы крыс, которые живут в полтора раза дольше. У крыс из мышиных клеток-предшественниц развились функциональные нейроны внешне ничем не отличающиеся от мышиных. Вот только жили эти нейроны столько же, сколько нейроны крыс! То есть на 38% дольше максимальной продолжительности жизни мышей!
Отсюда следует, что время жизни нервных клеток не предопределено генетически и в очень большой степени зависит от окружения. У нейронов нет собственных биологических часов, которые говорят им, что пора умирать, — такими часами им служит весь организм. Но вот какой именно фактор служит эдаким синхронизатором-часами? Растворимые химические факторы белковой или пептидной природы? МикроРНК? Возможно, но маловероятно — клетки ведь были мышиные, а не крысиные. С чего бы им подчиняться сигналам чужого организма? Ведь, например, одна единственная делеция в гене андрогенного рецептора делает клетки невосприимчивыми к сигналам гормонов, а у мышей и крыс могут быть и более радикальные отличия. А нет ли более универсального свойства, которое могло бы служить часами?
И такое свойство есть — это жесткость межклеточного матрикса. Дело в том, что клетки не парят в воздухе, они находятся в особой среде из белков (коллаген, эластин) и других молекул (гиалуроновая кислота, протеогликаны и т. д.). Межклеточный матрикс (ECM) не только обеспечивает механическую поддержку клеток, но и выполняет важнейшую регуляторную роль — например, он управляет дифференцировкой клеток (в том числе, через жесткость). Такие белки матрикса как коллаген и эластин являются долгоживущими и из-за своего срока жизни накапливают случайные повреждения — сшивки и аддукты. Подробнее об этом можно почитать в моей предыдущей статье. Важно понимать, что сшивки увеличивают жесткость матрикса. И как раз недавно было показано, что именно жесткость матрикса мозга является причиной старения стволовых клеток данного органа (см. статью ниже).
Кроме того, аддукты способны через активацию рецептора RAGE вызывать гибель нейронов [ref, ref, ref].
Не только нейроны способны жить значительно дольше чем организм! Например, число стволовых клеток в тестикулах мышей начинает стремительно уменьшаться после 12 месяцев (а вместе с ним и фертильность). Однако, если эти стволовые клетки от взрослой особи пересаживать юным мышам каждые 3 месяца, то срок жизни таких клеток составляет более трех лет, что значительно превышает продолжительность жизни самих мышей! При этом они не перестают производить сперматозоиды. Все это говорит о том, что именно старение ниши стволовых клеток приводит к их дисфункции. А важнейшей составляющей ниши является межклеточный матрикс.
А вот еще одно исследование: мышиные стволовые клетки способны производить эритроциты в течении более чем 3000 дней, что превышает максимальную продолжительность жизни этих животных в несколько раз. Это было установлено путем последовательной пересадки одних и тех же стволовых клеток более молодым донорам. То есть молодой мышке с анемией пересадили стволовые клетки, убедились, что анемия прошла и потом, когда она состарилась, забрали те же самые стволовые клетки и снова пересадили их молодой мышке. И так несколько раз. И эти клетки жили бы еще дольше, но, по-видимому, сама процедура трансплантации губительна для клеток, поскольку угасание их функций зависело от количества пересадок (даже если они все были проведены в короткий срок).
Как мне кажется, вышеприведенных аргументов достаточно, чтобы отвергнуть гипотезу о том, что срок жизни организма обусловлен продолжительностью жизни клеток, но почему же я так уверен, что клетки старит именно межклеточный матрикс? Все очень просто: есть куча исследований, которые это подтверждают. Например:
Более того, есть работы, которые показывают, что ключом является именно жесткость матрикса. Одну я приводил ранее (про СК в мозге), а вот, например, про мышечные прогениторы (клетки-предшественники):
Ученым удалось изолировать влияние жесткости матрикса путем культивации клеток на гидрогелях с различной эластичностью и выяснилось, что жесткость, наблюдаемая при старении, значительно снижает регенеративный потенциал мышечных прогениторов. Кроме того, другое исследование показало, что жесткий матрикс заставляет фибробласты секретировать факторы, которые направляют мышечные прогениторы по фиброгенному пути, т. е. вместо мышечной ткани, они дают начало соединительной:
Факт того, что среда старит клетки известен очень давно. Но никто не мог объяснить чем именно — все упирались в проблему курицы и яйца. Например, если брать химические факторы типа гормонов, то кто старит клетки, которые выделяют эти старческие факторы? Да и что это за факторы такие, что их никто уже десятки лет не может выделить? Я же предлагаю разрубить этот Гордиев узел — обвинить во всем ЕСМ, поскольку он, зараза, содержит долгоживущие белки, которые сами по себе (без участия ферментов) копят повреждения. Затем сшитый и полный токсичных аддуктов матрикс негативно влияет на окружающие клетки, которые реагируют на непривычное окружение. Клетки хуже выполняют свои функции и, более того, сами начинают выделять различные старящие факторы, например, воспалительные цитокины.
Это, так называемая, сильная ЕСМ-гипотеза, которую я развиваю. В отличие от слабой ЕСМ-гипотезы (которая, по большому счету является фактом, ведь негативную роль конечных продуктов гликирования признают практически все) она претендует на роль пускового механизма старения, а не просто на роль еще одного фактора старения. Кстати, и тут несправедливость: гликирование не входит даже в список Hallmarks of Aging хотя удовлетворяет всем критериям, но это мы скоро исправим. Сильная ЕСМ-гипотеза позволяет объяснить бессмертие стареющих видов очень просто: бессмертие вида происходит потому, что новая особь строит новенький ЕСМ заново, а продолжительность жизни клеток не ограничена.
