SİRKADİYEN RİTİM: MİMOZA BİTKİSİNDEN MEYVE SİNEĞİNE ORADAN DA İNSANA
18. yüzyılda Gökbilimci Jean Jacques d’Ortous de Mairan fark etmiş ki mimoza çiçeği yapraklarını sabah olduğunda güneşe doğru açıyor ve alacakaranlıkta da kapatıyor. Düşünmüş, merak etmiş ve bu olay o kadar ilgisini çekmiş ki olayın sadece ışıkla mı ilgili olduğunu anlayabilmek için çiçeği kaptığı gibi evine götürmüş. Mimoza çiçeğini karanlık bir ortama koymuş ve beklemeye başlamış. Dışarıda gece ve gündüz olağan bir şekilde akmaya devam ederken mimoza çiçeği hiçbir ışık almamasına rağmen yine de gündüz olduğunda yapraklarını açıyor, gece de yapraklarını kapatıyormuş. Jean o zaman anlamış ki bu olay sadece Güneş’le alakalı değil, bu bitkinin kendisine ait bir iç ritmi olmalı diye düşünmüş. Aslında hiç de haksız değil. Günümüzde bu iç ritme veya diğer bir deyişle canlıların biyolojik saatine Sirkadiyen ritim diyoruz.
Sirkadiyen Ritim Nedir?
Latincede “circa” yaklaşık anlamına, “dies” ise gün anlamına gelmektedir ve circa ile dies kavramlarından meydana gelen Sirkadiyen ritimse “yaklaşık bir gün” anlamına gelmektedir. Sirkadiyen ritim dünyanın kendi ekseni etrafında 24 saat süren bir dönüşünün canlılar üzerinde oluşturduğu biyokimyasal, fizyolojik ve davranışsal ritimlerin tekrar edilmesi olarak tanımlanmaktadır (1).
İnsanlarda Sirkadiyen ritim, bazı çevresel faktörlere göre günü bölmekte ve buna uygun fizyolojik değişikliklerle yaşama adapte olmayı sağlamaktadır. Her gün yeniden kurulan Sirkadiyen Ritim, 24 saatlik bir döngüde tekrarlanan sindirim, uyku, hormon salgılama ve vücut ısısı gibi kendini tekrar eden biyolojik olayların temel döngüsüdür (2).
Sadece insanlarda değil, bakterilerde, bitkilerde, hayvanlarda, neredeyse tüm yaşam formlarında ve hatta meyve sineklerinde dahi Sirkadiyen ritim bulunmaktadır. Meyve sineklerindeki Sirkadiyen ritime özel vurgumun sebebi size Seymour Benzer ve öğrencisi Ron Konopka’dan bahsedecek olmam.
Sirkadiyen Ritimin Hücre Mekanizması
Seymour ve öğrencisi 1970’li yıllarda Sirkadiyen ritimle ilgili ilk modern çalışmaların sahibi. İnceledikleri meyve sineklerinden birisinin Sirkadiyen ritmini düzenleyen gende bir mutasyon olduğunu fark etmişler, ne kadar uğraşsalar da bu geni izole etmeyi başaramamışlar fakat bu gene periyot geni adını vermişler. Bu geni izole edebilmeyi başarabilen birileri var mı peki? Tabii ki var. Kendileri 2017 yılındaki tıp veya fizyoloji dalındaki Nobel ödülünün sahipleri.
1984 yılında Micheal Rosbash ve Jeffrey meyve sineğinden periyot genini izole edebildiler ve bu genin ürettiği proteine “PER” adını verdiler. PER proteinin gece boyu hücre çekirdeğinde biriktiğini, gündüz de parçalandığını buldular. Bunun 24 saatlik bir salınımla devam ettiğini fark ettiler. Fakat o zamanlarda hâlâ cevaplanamayan sorular vardı. Bu protein hücre çekirdeğine nasıl giriyor, bu salınımlar neye göre düzenleniyordu? Bu soruların cevabı ise Micheal Young’dan geldi.
1994 yılında Young, “timeless” adlı bir geni izole etti ve bu genin ürettiği proteine “TIM” adını verdi, araştırmasına göre TIM proteini PER proteinini sitoplazmadan alarak hücre çekirdeğine taşıyor ve burada PER ile birleşerek PER proteinin üretimini engelliyordu. Yine Young, 1998 yılında “doubletime” adlı bir genin “DBT” adlı bir protein ürettiğini ve bu proteinin de PER proteinin üretimini engellediğini ortaya çıkarttı. Anlaşıldı ki Sirkadiyen ritim hücre mekanizması kendi içinde negatif feedbackle kontrol ediliyordu. Zaman içinde bu hücresel döngüde yer alan diğer proteinler de keşfedildi ve Sirkadiyen ritmin hücre düzeyindeki temel mekanik ilkelerini ortaya çıkaran bu üç ABD’li bilim insanı Nobel ödülüne layık görüldü.
İnsanlarda Sirkadiyen Ritim Fizyolojisi
Memelilerde Sirkadiyen Ritmi düzenleyen ana merkez anterior hipotalamusta bulunan suprakiazmatik nükleustur (SCN) (3). Büyüme hormonu, kortizol ve melatonin salgılanması, vücut çekirdek ısı ritmi ve uyku-uyanıklık dengesi SCN kontrolündedir. SCN’deki bilgi nöral bağlantılar veya dolaşımdaki metabolitler aracılığı ile periferdeki saatlere aktarılmakta ve böylece SCN ritmi nöral veya endokrin uyarıcılarla değiştirilmektedir (1). Sirkadiyen Ritim moleküler düzeyde “clock genler” olarak bilinen CLOCK, BMAL-1, Periyod (PER), Cryptochrome (TIM) genleri tarafından kontrol edilmektedir. Bu genler SCN’den aldıkları geri dönüşümler ile birbirlerini kontrol ederek kendilerine özgü ritmik davranış sergilemektedir (4).
Bu davranışlar, canlının fizyolojisinin dış çevre ile uyum halinde çalışmasını ve değişen koşullarda ritmik fonksiyonların sürdürülmesini sağlar. İnsanlarda Sirkadiyen ritim bazı çevresel faktörlere göre düzenlenmektedir. Bu çevresel faktörlerin en önemlisi ışıktır. Işıktaki değişikliklere göre Sirkadiyen fazda değişiklikler gerçekleşmektedir (5). Işık, retinadaki ganglion hücreleri tarafından algılanır ve nöral yolla SCN’ye aktarılır. Bu uyarı, bazı nöral yollarla pineal bezimize yani epifiz bezimize aktarılır ve bu ışığın etkisi ile melatonin sentezi baskılanır. Bu mekanizmayla anlayacağımız üzere Sirkadiyen ritmin düzenlenmesinde dış ortamdaki aydınlık ve karanlık döngüsü önemlidir (6).
Melatonin karanlıkta sentezlenirken ışığın etkisi ile sentezi baskılanmakta, dolayısıyla gece ışığa maruz kalırsak melatonin seviyemiz düşecek ve melatoninin vücudumuza yararlı etkilerinden faydalanamayacağız.
Melatonin yaklaşık olarak 60 yıl önce keşfedilmiş olup ve son yıllarda önemi daha çok anlaşılmış epifiz bezinden salınan, prekürsörü seratonin olan bir hormondur. Plazma melatonin seviyeleri gündüz düşürken gece sentezi artarak maksimum seviyesine ulaşır. İnsan vücudu için çok önemli etkileri vardır: Bağışıklık sistemimizi düzenler, glukoz regülasyonu üzerine etkileri vardır, vücudumuzda yer alan oksidatif etkiye sahip radikalleri direkt ve indirekt yollarla ortadan kaldırır. Üretildiği hormon olan seratonine göre melatonin daha yüksek difüzyon yeteneğine ve daha lipofilik etkiye sahiptir, bu yüzden çok güçlü bir antioksidandır. Antioksidan etkisi gerek in vitro, gerekse in vivo olarak yapılan çalışmalarla kanıtlanmıştır (7).
Dolayısıyla gece ışığa maruz kaldığımızda melatonin sentezi baskılanır ve yeterince üretilemez. Bu Sirkadiyen ritmimizi bozarak hem uyku fazımızın gecikmesine hem de melatoninin antioksidan etkisinden yeterince yararlanamamıza sebebiyet verir. Ortadan yeterince kaldırılamayan radikaller vücudumuzda oksidatif stresin artmasına neden olur, bu stres bağışıklık hücrelerimize zarar verir ve hatta DNA’larımızın bile hasarlanmasına sebep olabilir. Bu etkiye eğer yetersiz ve kötü beslenme, fiziksel aktivitelerde eksiklik ve sigara kullanımı gibi metabolizmamızı bozan faktörler de eklenirse bazı hastalıklar ve hatta kanser maalesef kaçınılmaz olabilir.
Kronokemoterapi: Kemoterapinin etkinliği zamana göre düzenlenebilmektedir.
DNA hasarı demişken DNA hasarının tamirinin de Sirkadiyen ritime sahip olduğunu biliyor muydunuz? Bu bilgi için 2015 yılında Kimya dalında Nobel ödülü alan Aziz Sancar ve ekip arkadaşlarının projesine gidiyoruz. Bildiğimiz gibi Aziz Sancar ve arkadaşları DNA onarım mekanizmalarını keşfederek bilim dünyasında büyük bir heyecana sebebiyet verdiler. Aziz Sancar ve ekibi DNA tamir mekanizmasının da Sirkadiyen ritime uyum sağladığını buldular ve buna göre günün bazı saatlerine tamir çok hızlıyken bazı saatlerinde tamir çok yavaş gerçekleşiyor.
DNA’mızda meydana gelen hasarlar tamir mekanizmasını aşacak kadar çoğalır ve birikirse kanser oluşur. Tamir mekanizması da Sirkadiyen ritime sahip olduğu için Aziz Sancar ve arkadaşları tamirin daha az olduğu zamanlarda kemoterapi verilirse kanser hücrelerini daha çok etki edebiliriz çıkarımını yaptılar. Bu bilgiler dahilinde kanser tedavisinde hem dozu azaltmış hem etkinliğimizi artırmış olacağız.
Sirkadiyen ritimi anlamaya devam edersek hem bazı hastalıkların tedavisinde hem de hastalıkların önlenmesinde bize yardımcı olacak. Bunu bir de Aziz Sancar’ın kendi sözlerinden okuyalım.
‘’Fareler üzerinde yaptığımız araştırmalarda sabah saatlerindeki UV maruziyeti sonucu kanser riskinin akşamüstü saat 4'teki tespit ettiğimiz oranlara göre 5 misli daha yüksek olduğunu gördük. Yani farelerde deri kanseri riskinin akşam saatlerinde daha az olduğunu belirledik. Farelerde ortaya çıkan sonuçlar insanlarda tam tersidir. Buna dayanarak, insanlar için sabah saatlerinin deri kanseri riski açısından daha düşük olacağını söyleyebiliriz. Yani sabah saatlerinde güneşlenmek, öğlen ve akşamüstüne göre daha az risk taşıyor. Ancak bunu kesin olarak söylemek için öncelikle insanlar üzerinde deney yapmamız lazım.”
Günlük Yaşamımızda Biyolojik Saatimiz
Yukarıda gördüğünüz şema, insanın Sirkadiyen ritimi hakkında bazı bilgiler veriyor. Akşam 21–22 gibi melatonin salgılanmaya başlıyor ve gece 2’de pik yapıyor, sabaha doğru ise sentezi azalmaya başlıyor. Melatonin pik yaptığı saatlerde insanlar en derin uykusunda oluyor. Sabah 6’da kortizol salgılanmaya başlıyor ve artık bu saatten sonra uyusak bile uykumuz yeterince kaliteli ve verimli olmuyor. Saat 10’a doğru en yüksek uyanıklık seviyesinde oluyoruz, bu saatlerde çalışmak verimi arttırıyor. Gece sindirim sistemi çok az çalıştığından dolayı belirli bir saatten sonra yemek yemek vücut ağırlığını arttırarak obeziteye yol açabiliyor. Dolayısıyla biyolojik saatimize göre uyumak-uyanmak, yemek yemek, çalışmak, hareket etmek zorundayız. Bu şekilde hem çalışmalarımızdan daha çok verim alır, hem de daha sağlıklı yaşamaya çalışabiliriz.
Sirkadiyen ritimi ne kadar fazla aydınlatırsak hastalıklar ve tedavileri üzerine daha çok söz sahibi olacağız, aynı zamanda günlük yaşamımızı iç ritmimize göre koordine edebileceğiz. Bu nedenle çok çalışmaya devam edelim fakat sabah saatlerinde çalışırsak daha çok verim alacağımızı unutmayalım 😊
Kaynakça
1. Sukumaran S, Almon RR, DuBois DC et al (2010) Circadian rhythms in gene expression: Relationship to physiology, disease, drug disposition and drug action. Adv Drug Deliv Rev 62(9–10):904–17.
2. Apayrı S (2012) Ofislerde aydınlatma tasarımının sürdürülebilirlik açısından mekan tasarımına etkileri, MSc,Haliç Üniversitesi, İstanbul, Türkiye.
3. Gooley JJ, Saper CB (2005) Anatomy of the mammalian circadian system. In Principles and Practice of Sleep Medicine. Philedelphia: Elsevier Saunders : 335–350 .
4. Honma K, Hikosaka M, Mochizuki K, & Goda T (2016) Loss of circadian rhythm of circulating insulin concentration induced by high-fat diet intake is associated with disrupted rhythmic expression of circadian clock genes in the liver. Metab 65(4), 482- 491. Akinci E & Orhan FÖ (2016) Sirkadiyen Ritim Uyku Bozukluklari: Circadian. Psikiyatr Guncel Yaklasimlar 8(2):178
5. Çalıyurt O (2001) Duygudurum Bozuklukları ve Sirkadiyen Ritim. Duygudurum Dizisi (5):209–14.
6. Akinci E & Orhan FÖ (2016) Sirkadiyen Ritim Uyku Bozukluklari: Circadian. Psikiyatr Guncel Yaklasimlar 8(2):179
7. E. Sibel Namıduru, İclal Meram, Mehmet Tarakçıoğlu (2001) Melatonin, Kocatepe Tip Dergisi 2, 139- 146 The Medical Journal of Kocatepe.
