Dec 20, 2021

9 min read

Učinek cepljenja

Ob pogledu na stanje v bolnišnici bi morda tamkajšnji zaposleni lahko sklepal, da cepljenje proti covidu-19 sploh nima pravega učinka. Vsak tretji bolnik, hospitaliziran zaradi covida-19, je cepljen(!?). Še huje je med starejšimi od 65 let — ko v tej skupini hospitaliziranih vprašamo po cepljenju, je cepljenih kar polovica. Kakšen je torej smisel cepljenja, če je med hospitaliziranimi enako število cepljenih kot necepljenih?

Kot bomo pokazali v nadaljevanju, te številke v resnici niso zaskrbljujoče in ne govorijo o slabem učinku cepljenja.

Preden nadaljujemo, se moramo zavedati, da cepljenje ne prepreči hospitalizacije, temveč le zmanjša njeno verjetnost. To ni nič nenavadnega, podobno lahko opazimo pri drugih boleznih — z napredkom medicinske znanosti pri marsikateri bolezni nismo povsem preprečili smrti oz. hudih posledic, smo pa precej zmanjšali njihovo verjetnost. Ključno vprašanje torej je: »Če se cepimo, za koliko si zmanjšamo verjetnost hospitalizacije?«. Faktorju, za katerega se zmanjša verjetnost hospitalizacije, pravimo razmerje tveganj. Razmerje tveganj neposredno ocenjuje učinek cepljenja.

Da bi iz podatkov o stanju v bolnišnicah prišli do razmerja tveganj, moramo upoštevati dva podatka. Prvi je število cepljenih, drugi pa njihova starost.

  • Število cepljenih je pomembno. Če bi bili cepljeni prav vsi v Sloveniji, bi seveda še vedno imeli bolnike v bolnišnicah zaradi covida-19, ker smo verjetnost hospitalizacije le zmanjšali, nismo pa je povsem izničili. In prav vsi bolniki, ki bi bili v bolnišnicah, bi bili cepljeni (ker necepljenih oseb v tem primeru v Sloveniji ne bi bilo več). Ta skrajni primer nazorno prikaže, da nam zgolj enostavno število oziroma delež cepljenih ne pove dovolj o sami učinkovitosti cepljenja.
  • Prav tako pomembna je tudi starost cepljenih oseb. Vemo, da je verjetnost hospitalizacije močno odvisna od starosti, saj starejši ljudje precej pogosteje pristanejo v bolnišnici kot mlajši. Cepljenje to verjetnost zmanjša, a najbrž ne na isto raven — zmanjša jo tako med mlajšimi kot med starejšimi in pričakujemo lahko, da bo tudi po cepljenju verjetnost hospitalizacije med skupinami različna. Povsem mogoče je, da bo cepljeni starejši še vedno bolj ogrožen od necepljenega mlajšega. Neposredna primerjava tveganja starih in mladih tako ni prav smiselna; zanimati nas mora predvsem, kakšno razliko pomeni cepljenje znotraj iste starostne skupine.

V tem sestavku se osredotočamo na hospitalizacijo, saj imamo le tu hkrati na voljo podatek o starosti in cepilnem statusu bolnikov. Pri tem žal nimamo informacije o točni starosti, poznamo le število cepljenih bolnikov pod ali nad 65 let. Tako bomo ves čas govorili o starejših in mlajših bolnikih, pri čemer je meja 65 let.

Da bo branje lažje, že kar vnaprej izdajmo glavne rezultate (tisti, ki bi radi napeto zgodbo, preskočite ta odstavek):

  • Verjetnost hospitalizacije necepljenih oseb je zelo odvisna od starosti, pri starejših od 65 let je kar 10-krat večja možnost, da bodo hospitalizirani, kot pri mlajših.
  • S cepljenjem si vsi posamezniki pomembno zmanjšamo verjetnost hospitalizacije, ne glede na našo starost. Toda velika razlika med verjetnostjo hospitalizacije med starostnimi skupinami ostaja tudi po cepljenju.
  • Razmerje tveganj je v vseh starostnih skupinah vsaj 5. Zaradi pomanjkanja podatkov to ni natančna ocena, ampak le spodnja meja, ki pa pomeni, da si ne glede na to, ali smo mladi ali stari, s cepljenjem zmanjšamo verjetnost hospitalizacije vsaj za 5-krat.

Poglejmo si torej številke in izračune.

Stanje v bolnišnicah

Začnimo s stanjem v bolnišnicah: slika 1 prikazuje tedensko število novo hospitaliziranih bolnikov glede na starost in status cepljenja. Na levem grafu slike 1 vidimo, da je v bolnišnicah kar precej cepljenih bolnikov, na vsaka dva necepljena je en cepljen (vsak tretji bolnik je cepljen). Srednji in desni graf slike 1 nam povesta, da je stanje zelo različno glede na starost — med mlajšimi hospitaliziranimi je cepljenih sorazmerno malo, med starejšimi pa skoraj enako kot necepljenih (skoraj vsak drugi starejši bolnik je cepljen).

Slika 1: Število cepljenih in necepljenih bolnikov v bolnišnicah na teden

Na podlagi primerjave srednjega in desnega grafa na sliki 1 opazimo, da je število necepljenih v bolnišnicah približno enako med mlajšimi kot med starejšimi (v zadnjih tednih približno 200 na teden). Toda to ne odraža dejanske verjetnosti hospitalizacije — mlajših je v populaciji namreč precej več kot starejših (v Sloveniji je 1,7 milijona mlajših od 65 let in 0,4 milijona starejših od 65). Zato si na naslednji sliki oglejmo delež hospitaliziranih glede na skupno število oseb v populaciji.

Število hospitaliziranih na 100.000 oseb v populaciji

Verjetnost hospitalizacije v enem tednu je precej majhna številka, zato jo namesto odstotka izrazimo kot število na 100.000 oseb (20 na 100.000 je enako 0,02 %). Z levega grafa na sliki 2 razberemo, da je v zadnjem času tedensko hospitaliziranih od 20 do 30 posameznikov na 100.000 prebivalcev, srednji in desni graf nam povesta, da je število hospitaliziranih zelo različno glede na starost. Medtem ko smo pri mlajših od 65 let v novembru tedensko zabeležili dobrih 15 novih hospitalizacij na 100.000 prebivalcev v tej starostni skupini, je bilo število novih hospitalizacij bistveno večje pri starejših, kjer je tedensko dosegalo tudi čez 80 primerov na 100.000 prebivalcev, starejših od 65 let. Levi graf je uteženo povprečje preostalih dveh, ker je starejših od 65 v slovenski populaciji bistveno manj, manj prispevajo k skupni verjetnosti.

Slika 2: Število hospitaliziranih bolnikov na 100.000 posameznikov v populaciji.

Število hospitaliziranih na 100.000 oseb v populaciji glede na cepljenje

Zdaj upoštevajmo še cepljenje. Zanima nas, kako se verjetnost hospitalizacije razlikuje med cepljenimi in necepljenimi. Pri tem moramo upoštevati število cepljenih in necepljenih v populaciji; razmerje teh dveh skupin se seveda glede na starost zelo razlikuje.

Slika 3: Število hospitaliziranih cepljenih in necepljenih bolnikov na 100.000 posameznikov v populaciji

Levi graf slike 3 pove, da je bilo v novembru tedensko hospitaliziranih približno 40 oseb na 100.000 necepljenih prebivalcev, med 100.000 cepljenimi prebivalci pa smo opazili 15 novih hospitalizacij tedensko (prejšnji graf — levi graf slike 2 — je vseboval tako cepljene kot necepljene, zato je bilo število hospitaliziranih nekje vmes, torej uteženo povprečje obeh skupin).

Hkrati vidimo, da je tveganje za hospitalizacijo zelo različno glede na starost (srednji in desni graf slike 3). Medtem ko pri mlajših necepljenih (do 65 let) v novembru opažamo do 25 novih hospitalizacij tedensko, je to število bistveno večje pri starejših, kjer tedensko dosega kar do 250 novih hospitalizacij na 100.000 necepljenih prebivalcev. Pri starejših necepljenih je torej tveganje za hospitalizacijo kar 10-krat večje.

Učinek cepljenja: razmerje tveganj za hospitalizacijo

Z levega grafa slike 3 bi lahko razbrali, da so stolpci, ki prikazujejo verjetnost hospitalizacije med necepljenimi, približno 2,5-krat višji kot stolpci cepljenih. Ta faktor imenujemo razmerje tveganj: pove nam, da imajo necepljeni 2,5-krat večjo verjetnost hospitalizacije. Vendar pa se moramo pri tem zavedati, da ta primerjava še ne govori o učinku cepljenja, saj so vanjo vključeni zelo različni in ne neposredno primerljivi posamezniki. Cepljenje v Sloveniji ni potekalo naključno, v precej večjem deležu so se cepili tisti, ki so bili bolj ogroženi in so imeli pred cepljenjem precej večjo verjetnost, da bodo hospitalizirani. Neposredna primerjava cepljenih in necepljenih bi torej primerjala posameznike, katerih povprečna starost se razlikuje za kar 20 let — kar pomeni, da so tako povsem neprimerljivi glede verjetnosti hospitalizacije. Taka primerjava zato pomembno podceni pravo razmerje tveganj, kar je sicer znan statistični problem (Simpsonov paradoks oz. nevključitev pomembne moteče spremenljivke v regresijski model).

Za razumevanje učinka cepljenja moramo torej upoštevati tudi starostno strukturo cepljenih, kot je to narejeno na srednjem in desnem grafu slike 3, kjer je prikazan delež hospitaliziranih med cepljenimi in necepljenimi glede na starost. Vidimo, da so razlike velike — cepljenje pri starejših močno zmanjša verjetnost hospitalizacije, ki pa še vedno ostaja višja kot verjetnost hospitalizacije pri mlajših necepljenih (naredili smo torej veliko, a mladosti jim ne moremo vrniti).

Učinek cepljenja lahko neposredno izmerimo z oceno razmerja tveganj: izračunamo kolikokrat večja je verjetnost hospitalizacije necepljenega v primerjavi s cepljenim posameznikom, in sicer ločeno za starejše in za mlajše (delimo vrednosti temnih in svetlih stolpcev).

Izračunana razmerja tveganj za vsak teden so prikazana s točkami, zelena črta prikazuje povprečje vseh tednov, zeleno območje okrog nje pa nakazuje, kako natančna je trenutno ta ocena povprečja (95-odstotni interval zaupanja). Če cepivo ne bi imelo učinka, bi bilo razmerje tveganj enako 1. Vidimo, da je ocenjeno razmerje tveganj v celotni populaciji brez upoštevanja starosti približno enako 2,5. Namesto te zavajajoče številke (ki pozablja na razlike v starosti in primerja neprimerljive skupine) za oceno učinka cepljenja uporabimo srednji in desni graf, kjer je izračunano razmerje tveganj v vsaki starostni skupini posebej. Vidimo lahko, da ocena razmerja tveganja med tedni nekoliko niha, v povprečju pa je tako pri mlajših kot pri starejših razmerje tveganj približno enako 5 — necepljeni imajo približno 5-krat večje tveganje kot cepljeni. To velja ne glede na starostno skupino: če se cepimo, si za približno 5-krat zmanjšamo verjetnost hospitalizacije.

Slika 4: Razmerje tveganj (necepljeni : cepljeni) po posameznih tednih glede na starost. Ravna črta je povprečno razmerje tveganj čez vse tedne, zeleno območje je 95-odstotni interval zaupanja.

Opomba: Ob še več informacijah o predhodni ogroženosti posameznikov (npr. bolj natančni starosti) lahko po enaki logiki pričakujemo še večje razmerje tveganj v škodo necepljenih. To povečanje morda ne bo enako v vseh starostnih skupinah — predvsem mlajši od 65 so pisana druščina, saj so med njimi precej ogrožene skupine pa tudi otroci; ker so te skupine tudi zelo različne po deležu cepljenih, jih res ne gre metati v isti koš. Prav tako v naših podatkih necepljeni vključujejo tudi prebolevnike, ki so precej manj ogroženi, in to zmanjšuje našo oceno razlike v tveganju. Dodatno so med cepljenimi tudi taki, pri katerih je od polne zaščite minilo že preveč časa, kar spet zmanjšuje našo oceno razmerja tveganj. V vsakem primeru je ocenjeno razmerje tveganj na podatkih, ki jih imamo, najverjetneje pomembno podcenjeno.

Pri razumevanju kompleksnih problemov (in to učinek cepljenja zagotovo je) najenostavnejše številke (npr. stanje v bolnišnicah) ne zadostujejo in celo močno zavajajo, saj prikažejo poenostavljeno neresnično sliko. A za kaj več so ključni dobri podatki. Učinek cepljenja je večplasten, lahko nas zanima zmanjšanje tveganja za okužbo ali pa na primer zmanjšanje tveganja za težji potek bolezni (ki ga npr. definiramo s hospitalizacijo ali intenzivno nego). Žal so podatki, ki jih imamo na voljo, skopi. V tem prispevku smo si ogledali, kako že minimalna dodatna informacija (preprosta razdelitev na posameznike pod 65 in nad 65 let) ključno spremeni oceno. Celoviti podatki (npr. informacija po ožjih starostnih razredih) so zato nepogrešljivi za razumevanje situacije in skrajno nerazumno in neodgovorno se zdi, da po skoraj dveh letih epidemije v Sloveniji še vedno plujemo v podatkovni temi.

Dodatno:

V podatkih imamo na voljo starostno strukturo hospitaliziranih v 10-letnih intervalih, podobno je na voljo tudi pri cepljenih v populaciji, žal pa nam manjka natančnejša starostna struktura cepljenih hospitaliziranih, da bi lahko izračunali razmerje tveganj za vse starostne skupine v 10-letnih intervalih. Na voljo so nam samo podatki cepljenih hospitaliziranih pod in nad 65 let, zato natančnejše ocene razmerij tveganj brez dodatnih predpostavk niso možne.

Poglejmo si, kakšno oceno dobimo, če predpostavimo, da je razmerje tveganj enako v vseh starostnih skupinah pod 65 let: zaradi zelo različne precepljenosti med skupinami dobimo občutno povečanje — ocena razmerja tveganj, povprečena po tednih do sredine decembra, je kar 8,8 (namesto 4,5, kar je ocena brez razločevanja po starosti v kategoriji pod 65 let) .

Z enako predpostavko se v starostnih skupinah nad 65 let ocena spremeni le minimalno (5,4 namesto 5,3). Ker je delež cepljenih nad 65 let v vseh nadaljnjih starostnih skupinah zelo podoben, ocena razmerja tveganj ostaja praktično enaka.

Povzamemo lahko: razmerje tveganj pri različnih starostih najbrž ni enako (opazimo razlike v skupinah pod in nad 65 let), zato je faktor 8,8 za mlajše od 65 let le približna ocena, ki pa pokaže, da je ocenjeno razmerje tveganj, ki nam ga trenutno omogočajo podatki, precej podcenjeno.

Prof. dr. Maja Pohar Perme je zaposlena na Inštitutu za biostatistiko in medicinsko informatiko Medicinske fakultete Univerze v Ljubljani in članica skupnosti Sledilnik.

Sledilnik je prostovoljna skupnost; z vašim prispevkom nam pomagate ostati to, kar smo: znanstvena skupnost, ki nudi javne in prosto dostopne informacije ter analize za vse — za boljši danes in jutri vseh nas. Hvala, ker vam ni vseeno!
Z vašo podporo bomo lahko nadaljevali z analiziranjem in obdelavo podatkov na kritičnih področjih družbenega delovanja.

Metodološke opombe:

  • Tedensko število novih hospitalizacij je vzeto iz datoteke https://github.com/sledilnik/data/blob/master/csv/episari-nijz-weekly.csv.Uporabljeno je skupno število novih hospitalizacij (ločeno za skupini <65 in 65+) ter število novo hospitaliziranih cepljenih (ločeno za skupini <65 in 65+)
  • Velikost populacije je vzeta iz datoteke https://github.com/sledilnik/data/blob/master/csv/dict-age-groups.csv. Pri tem predpostavljamo, da se velikost populacije v tem obdobju le zanemarljivo spreminja.
  • Število cepljenih v populaciji je vzeto iz datoteke https://github.com/sledilnik/data/blob/master/csv/vaccination.csv, kjer je kot število za vsak teden upoštevano število 2-krat cepljenih (administered2nd.todate) do dva tedna prej. To naj bi bilo skupno število polno zaščitenih s cepljenjem ob danem datumu in naj bi bilo skladno z definicijo cepljenih med hospitaliziranimi.
  • Verjetnosti so ocenjene s pomočjo deleža (št. hospitaliziranih oseb glede na število oseb v populaciji) in izražene kot število na 100.000 prebivalcev. Razmerje tveganj je izračunano kot kvocient verjetnosti. Povprečno razmerje tveganj je izračunano kot geometrijsko povprečje tedenskih razmerij, temu povprečju je dodan 95-% interval zaupanja. Upoštevane so vrednosti od 15. 8. 2021 naprej, pred tem je bilo poleti v bolnišnicah premajhno število bolnikov, da bi bilo smiselno ocenjevati učinek cepljenja. Pred poletjem je bil delež cepljenih še premajhen za ocenjevanje učinka, hkrati ni bilo na voljo podatka po starosti.