Moleküler Ölçekte Kistik Fibroz
CFTR biyolojisi ve kistik fibroz anlayışımızı değiştiricek bir keşif…
Son yıllardaki kayda değer tıbbi gelişmelere rağmen, kistik fibroz en yaygın ölümcül genetik hastalık olmaya devam etmektedir. Normalde akciğerler, pankreas veya sindirim sistemi gibi kilit organlarda uygun seviyede sıvı dengesini korumak için gerekli olan CFTR proteinindeki mutasyonlardan kaynaklanmaktadır.
Çoğu durumda, F508del adı verilen nedensel mutasyon, CFTR proteinini oluşturan 1.480 amino asitten yalnızca birini etkiler. Bu görünüşte küçük değişiklik, normal biyolojik işlevini yerine getiremez hale gelen ve hastalığın ortaya çıkmasına neden olan proteinde güçlü ve zararlı etkilere yol açar. Yıllar boyunca araştırmacılar tarafından, bu basit mutasyonun proteinin yapısı ve fonksiyonu üzerinde bu kadar büyük etkilerin nasıl meydana geldiğini ve bunları neden tetiklediğini ve hastalar için nasıl böyle dramatik sonuçlar doğurduğunu anlamaya çalıştılar.
Cédric Govaerts liderliğindeki araştırmacılar, tek moleküllü floresan, X-ışını kristalografisi, hidrojen-döteryum değişimi ve tek moleküllü elektrofizyoloji gibi son teknoloji yöntemlerin bir kombinasyonunu kullanarak CFTR’deki tamamen yeni bir fenomeni ortaya çıkardı: ki bu proteinlerin tek bir biyolojik işlevi mümkün kılan tek bir konformasyon benimsemeleri beklenirken, yeni bir CFTR konformasyonun oluştuğunu gözlemlediler.
Bu yapı daha önce gözlemlenmemişti ve CFTR’nin sabit bir molekül olmadığını, ancak potansiyel olarak farklı fonksiyonlara sahip (en azından) iki farklı konformasyon arasında değişebileceği anlamına geliyordu.
Şaşırtıcı bir şekilde, araştırmacılar ayrıca en yaygın mutasyon olan F508del’in yapıların kendilerini değil, birbirleri arasındaki geçişleri etkilediğini gözlemledi. Başka bir deyişle, F508del gibi hastalığa neden olan mutasyonların, daha önce inanıldığı gibi, proteinin son konformasyonunu bozmayabileceğini, bunun yerine dinamikleri, özellikle de proteinin hücre içindeki farklı durumlar arasında değiş tokuş etme kabiliyetini bozabileceğini öne sürdüler.
Bu gözlem, CFTR biyolojisi ve kistik fibroz anlayışımızı değiştiriyor açıkçası. Ek olarak, bu fenomen diğer proteinlere de uygulanabilir ve böylece diğer genetik hastalıkların anlaşılmasına da izin verebilir.
