Il calcolo molecolare basato sul DNA aprirà la strada a pillole programmabili

I circuiti molecolari offrono un modo migliore per misurare, e potenzialmente sfruttare, i meccanismi di segnalazione cellulare.

Gli scienziati sanno da tempo che le cellule viventi usano un complesso sistema di segnali per percepire il loro ambiente e per trasmettere queste informazioni internamente e a zone adiacenti. Specifiche molecole di segnalazione, la loro concentrazione e il modo in cui questo cambia nel tempo sono alcuni dei fattori che entrano in questo sistema.

Sebbene inizialmente semplice, il sistema si rivela straordinariamente potente e complesso. Per questo motivo è difficile decodificarlo. Un problema è la difficoltà di individuare le molecole di segnalazione e di misurare il modo in cui cambia la loro concentrazione.

Ad esempio, quando la radiazione gamma danneggia le cellule di mammifero, innesca il rilascio di una proteina chiamata nucleare p53. Questo viene emesso in molti impulsi rapidi, un segnale che fa sì che la cellula metta in pausa il funzionamento per verificare la presenza di danni (un processo chiamato arresto del ciclo cellulare).

Tuttavia, la radiazione UV causa un singolo impulso più lungo, che innesca immediatamente la morte cellulare. Ma la quantità totale di p53 rilasciata può essere la stessa in entrambi i casi.

I moderni sensori molecolari non riescono a individuare questa differenza. È un po’ come ascoltare un programma radiofonico con un ricevitore di codice Morse — si può determinare se il trasmettitore funziona, ma non cosa sta trasmettendo.

Quindi i biologi hanno disperatamente bisogno di un modo migliore per misurare questi segnali molecolari.

Jackson O’Brien e Arvind Murugan dell’Università di Chicago hanno sviluppato un modo per misurare i cambiamenti nei segnali molecolari usando una potente forma di calcolo molecolare: il loro approccio, dicono, crea le basi per un nuovo modo di studiare e sfruttare il segnale cellulare: “Il nostro lavoro getta le basi per il riconoscimento dei parametri temporali attraverso il calcolo molecolare analogico”.

La tecnologia emergente dietro il lavoro di O’Brien e Murugan è una forma di DNA computing per cui i biologi esperti di sintesi nutrono grandi speranze. Il processo si basa sul modo in cui un pezzo di DNA a singolo filamento può spostarne un altro in un DNA a doppio filamento, una tecnica che può essere controllata con precisione utilizzando strumenti ben sviluppati.

Questi strumenti possono controllare con precisione la velocità e la reversibilità di queste “reazioni di dislocazione dei filamenti” su molti ordini di grandezza. In questo modo si crea un comportamento simile a quello di un interruttore: la reazione è accesa o spenta. E la combinazione di diversi interruttori rende possibili le operazioni logiche.

Questo, a sua volta, apre la strada a tutti i tipi di compiti computazionali. I ricercatori hanno dimostrato come le reazioni di spostamento dei filamenti possano eseguire calcoli complessi e persino imitare il comportamento delle reti di apprendimento profondo.

Il contributo di O’Brien e Murugan è quello di delineare i circuiti del DNA che possono rilevare la presenza di segnali specifici e il modo in cui cambiano nel tempo.

I segnali impulsivi variano in diversi modi. Il periodo degli impulsi — l’intervallo tra di loro — può cambiare. La lunghezza di ogni impulso può variare — impulsi con lo stesso periodo possono essere brevi o lunghi, per esempio. Questo è noto come la frazione di servizio: la frazione di tempo in cui l’impulso è “acceso”. E, naturalmente, il numero di impulsi può cambiare.

È importante sottolineare che la quantità totale del segnale può essere la stessa anche quando il periodo, la frazione di servizio e il numero di impulsi varia notevolmente.

Il nuovo lavoro consiste nel progettare un macchinario molecolare in grado di misurare ciascuna di queste caratteristiche singolarmente e in modo indipendente. “Dimostriamo la codifica per ciascuna di queste caratteristiche temporali, una alla volta”, dicono O’Brien e Murugan.

E i risultati sembrano promettenti. I ricercatori hanno simulato il comportamento dei loro circuiti e dicono che funzionano bene: “Dimostriamo i nostri principi di progettazione utilizzando reti di reazione chimica astratta e simulazioni esplicite di reazioni di spostamento del filamento di DNA”.

Naturalmente, ci sono delle sfide da affrontare. I circuiti possono cercare cambiamenti predeterminati nei segnali molecolari, ma sarebbe utile una maggiore flessibilità. “Sarebbe interessante sviluppare circuiti molecolari in grado di apprendere dinamicamente le caratteristiche temporali rilevanti come negli approcci di machine learning”, suggeriscono i ricercatori.

E il circuito non misura ancora i cambiamenti nell’ampiezza del segnale, che può essere un’altra caratteristica importante.

Oltre a questo, la fase successiva è quella di costruire il circuito e metterlo in pratica. Questa, naturalmente, è una sfida continua per i biologi sintetici in generale. I successi del passato sembrano dimostrare che i ricercatori con competenze che coprono il divario tra laboratorio asciutto e bagnato hanno i maggiori successi, perché possono muoversi rapidamente per testare nuove idee.

Le ricompense dovrebbero essere enormi. O’Brien e Murugan ipotizzano che il loro computer molecolare potrebbe avere applicazioni sensazionali. Loro immaginano una pillola di origami del DNA che fornisca farmaci solo quando riceve uno specifico modello di segnali.

Per esempio, la risposta infiammatoria di una cellula e la sua risposta immunitaria adattiva innescano diversi schemi di segnale del fattore di trascrizione NFkB. Una pillola potrebbe essere programmata per riconoscere solo una di queste e rilasciare il suo carico utile di conseguenza.

Che può essere in qualche modo fuori strada. Tuttavia, la logica dello spostamento del filamento del DNA è una tecnologia eccitante con un potenziale enorme.


Tradotto in Italiano. Articolo: MIT Technology Review


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