L’enorme lavoro di screening genetico aiuta a individuare le radici del cancro al seno

Gli scienziati hanno setacciato migliaia di sequenze genetiche alla ricerca di quelle che potrebbero generare tumori.

Uno studio massiccio di quasi 4.000 varianti di un gene associato al cancro potrebbe aiutare a individuare le persone a rischio di tumori al seno o alle ovaie.

L’informazione è estremamente necessaria: a milioni di persone è stato sequenziato il gene BRCA1. Alcune variazioni nella sequenza del DNA di BRCA1 sono legate al cancro al seno e alle ovaie, mentre altre sono ritenute sicure. Ma gli effetti della maggior parte delle varianti sono sconosciuti, lasciando le pazienti e i medici in difficoltà nell’interpretare i risultati.

Lo studio, pubblicato il 12 settembre su Nature, ha esaminato gli effetti di migliaia di tali varianti sulla sopravvivenza delle cellule coltivate in laboratorio. I risultati potrebbero aiutare i medici a interpretare il significato delle mutazioni. Ad esempio, una variante che ostacola la capacità delle cellule di riparare il DNA in laboratorio potrebbe anche essere collegata al cancro.

“Ogni paziente è diverso. Ogni medico è diverso”, dice Jay Shendure, genetista del Brotman Baty Institute for Precision Medicine di Seattle, Washington, e co-autore dello studio. “Ma se una tale variante fosse presente in un mio familiare, userei queste informazioni? Assolutamente. Altrimenti, non avremmo alrtre informazioni”.

Un futuro incerto

L’American College of Medical Genetics and Genomics riconosce circa 60 geni per i quali lo screening potrebbe suggerire un piano medico per prevenire o ridurre gli effetti di una malattia. Eppure capita spesso, che quando le persone scoprono sequenze di DNA insolite nei loro geni, si manifestino difficoltà nell’interpretare questa scoperta.

“Queste varianti sono da incubo”, dice Alvaro Monteiro, un genetista del Moffitt Cancer Center di Tampa, Florida. “Il risultato diventa: ‘Beh, hai qualcosa, ma non sappiamo esattamente cos’è’ ”.

I test per le cause genetiche della perdita dell’udito sono un ottimo esempio: circa la metà delle persone che si sottopongono a tali test scoprono di portare varianti il cui significato è sconosciuto, dice Heidi Rehm, una genetista del Broad Institute of MIT e Harvard a Cambridge, Massachusetts. “È una sfida definitiva in tutte le aree di test genetici”, dice.

Per BRCA1, la posta in gioco è particolarmente alta: le donne, per cui la sequenza del gene BRCA1 evidenzia un rischio di cancro, a volte si sottoporranno ad un intervento chirurgico per rimuovere il seno e le ovaie. Rehm dice che ci sono più di 2.500 varianti conosciute di significato incerto del gene BRCA1.

Una larga rete

Shendure e la genetista del Brotman Baty Institute Lea Starita hanno deciso di affrontare questo problema utilizzando cellule che muoiono senza una proteina BRCA1 funzionante, che è fondamentale per la riparazione del DNA. Hanno usato il mmetodo di editing genetico CRISPR-Cas9 per creare mutazioni in tutto il gene BRCA1, e poi hanno cercato di vedere quali delle cellule risultanti sono sopravvissute.

Lo screening copriva quasi tutte le possibili variazioni di una sola lettera nelle regioni di BRCA1 note per l’importanza della funzione della sua proteina associata. Nei casi in cui erano disponibili dati clinici, i risultati di laboratorio erano correlati ai risultati clinici per oltre il 96% dei casi.

L’approccio potrebbe essere esteso ad alcuni altri geni correlati alla malattia, in particolare ai geni associati al cancro che sono importanti per la riparazione del DNA, dice Monteiro.

Idealmente, questi dati sarebbero combinati con altre informazioni genetiche su una data variante, ma molti dati potrebbero non essere disponibili per sequenze rare. In tali casi, spetterà al paziente e al suo medico decidere come interpretare i risultati, dice Starita. Alcuni potrebbero scegliere di condurre ulteriori screening per il cancro, nel tentativo di individuare precocemente i tumori, osserva Starita.

E alla fine, i ricercatori potrebbero incorporare i risultati di laboratorio, come quelli derivati dallo screening con CRISPR, direttamente nei modelli che usano per classificare le varianti, dice Monteiro. Ma egli nota anche che il campo tende ad essere conservatore, e probabilmente richiederà più prove prima di apportare un cambiamento.

“Questo è un tema molto spinoso”, dice. “Quando proviamo una volta a classificare una variante, ci piace molto l’idea di non dover mai più cambiare categoria”

Tradotto in Italiano. Articolo originale: Nature

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