Nasce una piattaforma per la progettazione di virus
I ricercatori dell’ETH hanno sviluppato una piattaforma tecnologica che permette loro di modificare e personalizzare sistematicamente i batteriofagi, un passo avanti nella lotta contro gli agenti patogeni pericolosi.
I batteriofagi, noti informalmente come fagi, sono virus che possono attaccare e uccidere determinati batteri. Si incontrano ovunque nel mondo naturale. Proprio perché sono abbinati a un solo tipo specifico di batteri, ricercatori e medici sperano che i fagi possano essere ingegnerizzati per combattere alcune infezioni batteriche. Ad esempio, l’industria alimentare sta già utilizzando questi fagi per distruggere gli agenti patogeni nei prodotti alimentari con metodi naturali.
Tuttavia, l’utilizzo dell’ingegneria genetica al fine di personalizzarli per applicazioni specifiche continua ad essere un processo molto impegnativo e dispendioso in termini di tempo. È particolarmente difficile modificare i fagi per combattere i batteri gram positivi come lo Staphylococcus. L’incorporazione di un genoma fago sintetico in batteri Gram-positivi è stato finora molto problematico, in quanto le loro pareti cellulari sono molto spesse.
Progettazione di fagi personalizzati
Una nuova era potrebbe ora nascere dall’uso dei batteriofagi. Infatti, un team di ricercatori guidato da Martin Loessner, professore di Microbiologia Alimentare all’ETH di Zurigo, ha appena presentato una nuova piattaforma tecnologica in un articolo pubblicato sulla rivista PNAS. Questa piattaforma permette agli scienziati di modificare geneticamente i genomi dei fagi in modo sistematico, fornire loro una funzionalità aggiuntiva, e infine riattivarli in un batterico “surrogato” — una cellula di Listeria cellulare carente, o L-form.
Il nuovo workbench dei fagi permette di creare questi virus molto rapidamente e la “toolbox” è estremamente modulare: permette agli scienziati di creare quasi tutti i batteriofagi per scopi diversi, con una grande varietà di funzioni.
“In precedenza era quasi impossibile modificare il genoma di un batteriofago,“ dice Loessner. “Inoltre, i metodi erano molto inefficienti. Ad esempio, un gene è stato integrato in un genoma esistente solo in una piccola frazione dei fagi. Isolare il fago modificato è stato quindi spesso complicato come cercare un ago in un pagliaio.”
“In passato abbiamo dovuto esaminare milioni di fagi e selezionare quelli con le caratteristiche desiderate. Ora siamo in grado di creare questi virus da zero, testarli entro un periodo di tempo ragionevole e se necessario modificarli nuovamente,” sottolinea Loessner.
Fagi programmati con un PC
Samuel Kilcher, specialista in virologia molecolare, ha svolto un ruolo chiave nella scoperta: ha utilizzato metodi di biologia sintetica per progettare il genoma di un batteriofago su una drawing board e assemblarlo in una provetta da frammenti di DNA. Allo stesso tempo, nel genoma dei fagi sono state incorporate nuove funzioni aggiuntive, come gli enzimi per sciogliere la parete cellulare batterica. Inoltre, Kilcher è in grado di rimuovere i geni che conferiscono al fago proprietà indesiderate, come l’integrazione nel genoma batterico o la produzione di citotossine.
Al fine di riattivare un fago da DNA sintetico, il genoma è stato introdotto in forme sferiche, cellule murali carenti ma vitali del batterio Listeria (L-form Listeria). Sulla base del progetto genetico, queste cellule batteriche producono quindi tutti i componenti desiderati dal fago e garantiscono che le particelle virali siano assemblate correttamente.
I ricercatori hanno anche scoperto che le cellule di Listeria sferica sono in grado non solo di creare i propri fagi specifici, ma anche di attaccare altri batteri. Di solito, un host genera solo i propri virus specifici. I Listeri L-form sono quindi adatti come incubatori virtualmente universali per batteriofagi.
Se poi le cellule di Listeria vengono portate al punto in cui si rompono (lisi), i batteriofagi vengono rilasciati e possono essere isolati e moltiplicati per l’uso terapeutico o diagnostico.
I fagi virulenti sono i più adatti
“Un prerequisito fondamentale per l’utilizzo di batteriofagi sintetici efficaci è che il loro genoma non sia in grado di integrarsi con il genoma dell’ospite,” sottolinea Kilcher. Se questo accade, il virus non rappresenta più una minaccia per il batterio. Utilizzando questo nuovo metodo, tuttavia, gli scienziati sono stati in grado di riprogrammare semplicemente tali fagi integrativi in modo che diventino nuovamente interessanti per applicazioni antibatteriche.
I due ricercatori non sono particolarmente preoccupati per le potenziali resistenze contro i fagi. E anche se ve ne fossero, ad esempio a causa di un batterio che ne modifica le strutture superficiali per evitare l’attacco del virus, la nuova tecnologia permette di sviluppare un fago adatto contro il quale un batterio non ha ancora sviluppato resistenza.
I ricercatori pensano anche che il pericolo di rilascio involontario sia molto piccolo: poiché i batteriofagi — naturali e sintetici — sono estremamente specifici dell’ospite, non possono sopravvivere a lungo senza il loro ospite. Questa elevata specificità impedisce inoltre ai batteriofagi di passare a un nuovo batterio ospite. “Adattarsi alla struttura superficiale di un ospite diverso richiederebbe molto tempo in natura,” dice Loessner.
Sempre più vicini ad un’applicazione pratica
Con questa nuova tecnologia, il team di Loessner ha fatto un passo da gigante verso l’applicazione di batteriofagi sintetici da utilizzare in terapia, diagnostica o nell’industria alimentare. Gli scienziati riescono così a superare i vincoli legati all’uso di fagi naturali. “Il nostro toolbox potrebbe aiutare a sfruttare il potenziale dei fagi,” dice Loessner. I ricercatori hanno chiesto un brevetto per la loro tecnologia. Ora sperano di trovare dei licenziatari per produrre i fagi per la terapia e la diagnostica.
Tradotto in Italiano. Articolo originale: ETH
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