生物学 第2版 — 第16章 遺伝子の発現 —
Japanese translation of “Biology 2e”
OpenStax のサイトで公開されている教科書“ Biology 2e”の翻訳です。こちらのページから各章へ移動できます。
16 | 遺伝子の発現
この章の概要
16.1:遺伝子発現の調節
16.2:原核生物の遺伝子調節
16.3:真核生物のエピジェネティック遺伝子調節
16.4:真核生物の転写遺伝子調節
16.5:真核生物の転写後遺伝子調節
16.6:真核生物の翻訳および翻訳後遺伝子調節
16.7:がんと遺伝子調節
はじめに
体内のそれぞれの体細胞は一般に同じDNAを含んでいます。いくつかの例外には、成熟状態ではDNAを含まない赤血球、および抗体を産生する間に自身のDNAを再構成する免疫系細胞が含まれます。しかしながら、一般的に、あなたが緑色の目、茶色の髪、そしてあなたがどれくらい速く食物を代謝するかを決定する遺伝子は、あなたの目とあなたの肝臓の細胞で同じものです(たとえこれらの器官が全く異なって機能するとしても)。それぞれの細胞が同じDNAを持っているならば、細胞や器官はどのようにして異なるのでしょうか?なぜ目の中の細胞は肝臓の中の細胞とこれほどまでに劇的に違うのでしょうか?
それぞれの細胞は同じゲノムおよびDNA配列を共有しますが、それぞれの細胞は遺伝子の同じセットを作動させる、つまり発現させることはしません。それぞれの細胞の種類では、その機能を果たすために異なるタンパク質のセットを必要とします。したがって、細胞内ではごく一部のタンパク質しか発現されません。タンパク質を発現させるためには、DNAをRNAに転写し、RNAをタンパク質に翻訳しなければなりません。私たちの体の特定の細胞は特定の機能を持っているので、所与の種類の細胞では、DNAにコードされているすべての遺伝子がRNAに転写されたりタンパク質に翻訳されたりするわけではありません。目を構成する特殊なタンパク質(虹彩、水晶体、角膜)は目でのみ発現する一方で、心臓の特殊なタンパク質(ペースメーカー細胞、心筋、弁)は心臓でのみ発現します。常に、私たちのDNAによってコードされているすべての遺伝子のうちのサブセットのみが発現され、タンパク質に翻訳されます。特定の遺伝子の発現は、多くのレベルおよび段階での制御を伴う高度に調節されたプロセスです。この複雑さが、適切な時に適切な細胞での適切な発現を確実にします。
16.1 | 遺伝子発現の調節
この節が終わるまでに、あなたは次のことができるようになります:
•すべての細胞が常にすべての遺伝子を発現しているわけではない理由を議論する
•原核生物の遺伝子調節が転写のレベルでどのように起こるのかを記述する
•真核生物の遺伝子調節がエピジェネティック、転写、転写後、翻訳、および翻訳後のレベルでどのように起こるのかを議論する
細胞が適切に機能するためには、必要なタンパク質が適切な時期と場所で合成されなければなりません。全ての細胞は、それらのDNAにコードされている情報からタンパク質の合成を制御または調節します。RNAとタンパク質を産生するために遺伝子を作動させるプロセスは、遺伝子の発現と呼ばれます。単純な単細胞生物でも複雑な多細胞生物でも、それぞれの細胞はいつ、どのようにその遺伝子が発現されるかを制御します。これが起こるためには、RNAとタンパク質を作るために遺伝子がいつ発現されるか、どのくらいの量のタンパク質が作られるか、そしてもはや必要でなくなったそのタンパク質の製造をやめる時はいつなのかを制御する内部の化学的メカニズムがなければなりません。
遺伝子発現の調節はエネルギーと空間を節約します。生物が常にすべての遺伝子を発現するためにはかなりの量のエネルギーが必要になるので、遺伝子が必要とされるときにのみその遺伝子を作動させる方がエネルギー効率が高くなります。さらに、それぞれの細胞で遺伝子のサブセットのみを発現させることは、空間を節約します。なぜなら、DNAを転写および翻訳するためにはDNAがきつく巻かれた構造からほどかれなければならないからです。すべてのタンパク質がすべての細胞で常に発現されるならば、細胞は巨大にならなければならないでしょう。
遺伝子発現の制御は非常に複雑です。この過程における機能不全は細胞にとって有害であり、そしてがんを含む多くの疾患の発症をもたらすことがあります。
原核生物と真核生物の遺伝子発現
遺伝子発現がどのように調節されているかを理解するためには、私たちはまず、遺伝子が細胞内の機能的タンパク質をどのようにコードしているのかを理解しなければなりません。このプロセスは、原核細胞と真核細胞の両方で、ほんのわずかに異なる方法で起こります。
原核生物は細胞核を欠く単細胞生物であり、したがってそれらのDNAは細胞の細胞質内で自由に浮遊しています。タンパク質を合成するために、転写および翻訳のプロセスはほぼ同時に起こります。得られたタンパク質がもはや必要でなくなると、転写は停止します。結果として、原核細胞においてどの種類のタンパク質およびどの程度の量のタンパク質が発現されるかを制御するための主な方法は、DNA転写の調節となります。以降の手順はすべて自動的に行われます。より多くのタンパク質が必要とされるときには、より多くの転写が起こります。したがって、原核細胞では、遺伝子発現の制御はほとんど転写レベルにあります。
これとは対照的に、真核細胞は細胞内部に細胞小器官を持ち、それらが複雑さを加えます。真核細胞では、DNAは細胞の核内に含まれており、そこでRNAに転写されます。次いで、新しく合成されたRNAは核から細胞質に輸送され、そこでリボソームがRNAをタンパク質に翻訳します。転写と翻訳のプロセスは核膜によって物理的に分離されています。転写は核内でのみ起こり、翻訳は核の外側の細胞質内でのみ起こります。遺伝子発現の調節は、このプロセスのすべての段階で起こります(図16.2)。調節は、転写因子に結合するためにDNAがヌクレオソームからほどかれて緩められるとき(エピジェネティックレベル)、RNAが転写されるとき(転写レベル)、RNAが転写された後にプロセシングされ細胞質に輸送されるとき(転写後レベル)、RNAがタンパク質に翻訳されるとき(翻訳レベル)、またはタンパク質が作られた後(翻訳後レベル)に起こります。
原核生物と真核生物との間の遺伝子発現の調節における差異は表16.1に要約されています。遺伝子発現の調節は、以下の各節で詳細に論じられます。
進化へのつながり
遺伝子調節の進化
原核細胞は転写の量を制御することによって遺伝子発現を調節することしかできません。真核細胞が進化するにつれて、遺伝子発現の制御の複雑さが増大しました。たとえば、真核細胞の進化とともに、重要な細胞の構成要素と細胞内プロセスの区画化が起こりました。DNAを含む核領域が形成されました。転写および翻訳は2つの異なる細胞区画へと物理的に分けられました。したがって、核内で転写を調節することによって、そしてまた核の外側に存在するRNAレベルおよびタンパク質翻訳を制御することによって遺伝子発現を制御することが可能になりました。
ほとんどの遺伝子調節は細胞資源を節約するために行われています。しかしながら、他の調節プロセスには防御的なものもあります。それは、細胞をウイルス感染または寄生虫感染から保護するために発展してきたような細胞プロセスです。もし細胞が短期間の間にすばやく遺伝子発現を遮断することができれば、他の生物がそうすることができないときでも、感染を乗り切ることができるでしょう。したがって、生物は自身が生き残るのを助けるような新しいプロセスを進化させ、そして子孫にこの新しい発達を受け渡すことができました。
16.2 | 原核生物の遺伝子調節
この節が終わるまでに、あなたは次のことができるようになります:
•原核生物の遺伝子調節に関わるステップを記述する
•遺伝子調節における活性化因子、誘導因子、および抑制因子の役割を説明する
原核生物のDNAは、細胞の細胞質の核様体領域内で超らせん化された環状染色体に編成されています。特定の機能に必要な複数のタンパク質、または同じ生化学的経路に関与する複数のタンパク質は、オペロンと呼ばれるブロックにまとめてコードされています。たとえば、エネルギー源としてラクトースを使用するのに必要とされる全ての遺伝子は、ラクトース(またはlac)オペロンにおいて互いに隣接してコードされており、そして単一のmRNAに転写されます。
原核細胞において、オペロンの発現に影響を及ぼすことができる3種類の調節分子があります:抑制因子、活性化因子、および誘導因子です。抑制因子および活性化因子は、細胞内で産生されるタンパク質です。抑制因子および活性化因子はどちらも、それらが制御する遺伝子に隣接する特定のDNA部位に結合することによって遺伝子発現を調節します。一般に、活性化因子はプロモーター部位に結合し、一方で抑制因子はオペレーター領域に結合します。抑制因子は外部刺激に反応して遺伝子の転写を妨げるのに対し、活性化因子は外部刺激に反応して遺伝子の転写を増加させます。誘導因子は、細胞によって産生されるか、または細胞の環境にある小さな分子です。誘導因子は、細胞の必要性および基質の利用可能性に応じて転写を活性化するかまたは抑制します。
trpオペロン:抑制性オペロン
大腸菌のような細菌は生き残るためにアミノ酸を必要とし、そしてそれらの多くを合成することができます。トリプトファンは、そのようなアミノ酸の1つで、大腸菌は環境から摂取することも、5つの遺伝子によってコードされる酵素を使用して合成することもできます。これらの5つの遺伝子は、トリプトファン(trp)オペロンと呼ばれるものの中で互いに隣接しています(図16.3)。遺伝子は単一のmRNAに転写され、それが次に翻訳されて5つの酵素すべてを産生します。もしトリプトファンが環境中に存在する場合、大腸菌はそれを合成する必要はなく、trpオペロンはスイッチがオフにされます。しかしながら、トリプトファンの利用可能性が低い場合、オペロンを制御するスイッチがオンになり、mRNAが転写され、酵素タンパク質が翻訳され、そしてトリプトファンが合成されます。
trpオペロンは3つの重要な領域、すなわちコード領域、trpオペレーターおよびtrpプロモーターを含みます。コード領域は5つのトリプトファン生合成酵素の遺伝子を含みます。コード領域の直前が転写開始部位です。RNAポリメラーゼが結合して転写を開始するプロモーター配列は、転写開始部位の前または「上流」にあります。プロモーターと転写開始部位との間にはオペレーター領域があります。
trpオペレーターは、trp抑制因子タンパク質が結合することができるDNAコードを含みます。しかしながら、抑制因子だけではオペレーターには結合できません。トリプトファンが細胞内に存在すると、2つのトリプトファン分子がtrp抑制因子に結合し、それが抑制因子タンパク質の形状をtrpオペレーターに結合することができるような形態に変化させます。オペレーターにトリプトファン-抑制因子複合体が結合すると、RNAポリメラーゼがプロモーターに結合して下流の遺伝子を転写することが物理的に妨げられます。
トリプトファンが細胞内に存在しない場合、抑制因子は自身ではオペレーターに結合せず、ポリメラーゼは酵素遺伝子を転写することができ、そしてトリプトファンが合成されます。抑制因子タンパク質がオペレーターに能動的に結合して遺伝子を停止させたままにするので、trpオペロンは負に調節されると言われ、オペレーターに結合してtrp発現を止めるタンパク質は負の調節因子となります。
学習へのリンク
trpオペロンについてもっと学ぶためには、このビデオを見てください。(http://cnx.org/content/m66504/1.3/#eip-id1169842033659)
異化産物活性化因子タンパク質(CAP):転写活性化因子
trpオペロンがトリプトファン分子によって負に調節されるように、遺伝子を作動させてそれらを活性化するための正の調節因子として作用するようなプロモーター配列に結合するタンパク質があります。たとえば、グルコースが不足している場合、大腸菌は他の糖の資源を燃料として使用することがあります。これを行うには、これらの代替糖を処理するための新しい遺伝子を転写しなければなりません。グルコース値が下がると、サイクリックAMP(cAMP)が細胞内に蓄積し始めます。cAMP分子は、大腸菌におけるグルコース代謝およびエネルギー代謝に関与するシグナリング分子です。蓄積するcAMPは、正の調節因子の異化産物活性化タンパク質(CAP)に結合します。このタンパク質は、代替糖のプロセシングを制御するオペロンのプロモーターに結合します。cAMPがCAPに結合すると、複合体は代替の糖の資源を使用するために必要な遺伝子のプロモーター領域に結合します(図16.4)。これらのオペロンにおいて、CAP結合部位はプロモーター中のRNAポリメラーゼ結合部位の上流に位置します。CAP結合は、RNAポリメラーゼのプロモーター領域への結合を安定化させ、そして関連するタンパク質コード遺伝子の転写を増加させます。
lacオペロン:誘導性オペロン
原核細胞における第3のタイプの遺伝子調節は、誘導性オペロンを介して起こり、これは、局所的環境および細胞の必要性に応じて転写を活性化または抑制するように結合するタンパク質を有します。lacオペロンは典型的な誘導性オペロンです。前述のように、グルコース濃度が低い場合、大腸菌は他の糖をエネルギー源として使用することができます。そのような糖の資源の1つがラクトースです。lacオペロンは、局所的な環境からラクトースを獲得して処理するのに必要な遺伝子をコードします。lacオペロンのZ遺伝子は、ラクトースをグルコースおよびガラクトースに分解するβ-ガラクトシダーゼをコードしています。
しかしながら、lacオペロンが活性化されるためには、2つの条件が満たされなければなりません。第1に、グルコースのレベルは非常に低いか存在しない状況でなければなりません。第2に、ラクトースが存在しなければなりません。グルコースが存在せず、ラクトースが存在する場合にのみ、lacオペロンは転写されます(図16.5)。グルコースの非存在下では、CAPタンパク質の結合はlacオペロンの転写をより効果的にします。ラクトースが存在するとき、それはlac抑制因子に結合してその形状を変化させ、それがlacオペレーターに結合して転写を妨げることができないようにします。この条件の組み合わせは細胞にとって理にかなっています。なぜなら、もしグルコースが豊富であるかまたはラクトースが利用できない場合、ラクトースを処理するために酵素を合成することはエネルギー的に無駄になるからです。
ビジュアルコネクション
大腸菌では、trpオペロンは初期設定ではオンになっていますが、lacオペロンはオフになっています。あなたはなぜこうなっているのだと思いますか?
もしグルコースが存在すると、CAPはプロモーター配列に結合して転写を活性化することができません。ラクトースが存在しない場合は、抑制因子がオペレーターに結合して転写を防ぎます。もしこれらの条件のいずれかが満たされるならば、転写はオフのままになります。グルコースが存在せず、そしてラクトースが存在するときにのみ、lacオペロンが転写されます(表16.2)。
学習へのリンク
ここでlacオペロンのしくみについてのアニメーションでの説明をご覧ください。(http://cnx.org/content/m66504/1.3/#eip-id1165239273914)
16.3 | 真核生物のエピジェネティック遺伝子調節
この節が終わるまでに、あなたは次のことができるようになります:
•クロマチン再構築がどのように転写アクセスを制御するかを説明する
•DNAへのアクセスがヒストン修飾によってどのように制御されているかを記述する
•DNAメチル化がエピジェネティックな遺伝子変化とどのように関連しているかを記述する
真核生物の遺伝子発現は、原核生物の遺伝子発現よりも複雑です。なぜなら、転写と翻訳のプロセスが物理的に分離されているからです。原核細胞とは異なり、真核細胞は多くの異なるレベルで遺伝子発現を調節することができます。エピジェネティックな変化とは、DNA配列の変化には起因しない、遺伝子発現の遺伝性の変化のことです。真核生物の遺伝子発現は、DNAへのアクセスの制御から始まります。DNAへの転写アクセスは、2つの一般的な方法で制御することができます:クロマチン再構築およびDNAメチル化です。クロマチン再構築は、DNAが染色体ヒストンと関連する方法を変化させます。DNAメチル化は発達的な変化および遺伝子サイレンシングと関連しています。
エピジェネティック制御:染色体内での遺伝子へのアクセスの調節
ヒトゲノムは20,000以上の遺伝子をコードし、23の人間の染色体のそれぞれには数百から数千の遺伝子があります。核内のDNAは核の中に収まるように正確に巻かれ、折り畳まれ、そして染色体へと凝縮されています。またそれは、特定の細胞の種類によって必要に応じて特定のセグメントにアクセスできるように編成されています。
編成の最初のレベル、つまり詰め込みは、ヒストンタンパク質の周りにDNAストランドを巻きつけることです。ヒストンは、DNAをヌクレオソーム複合体と呼ばれる構造単位にパッケージ化して整理します。この複合体は、タンパク質のDNA領域へのアクセスを制御することができます(図16.6a)。電子顕微鏡下では、ヌクレオソームを形成するようにヒストンタンパク質の周りにDNAが巻き付いている様子は、紐の上の小さなビーズのように見えます(図16.6b)。
これらのビーズ(ヒストンタンパク質)は紐(DNA)に沿って移動して分子のさまざまな部分を露出させることができます。特定の遺伝子をコードするDNAをRNAに転写する場合、DNAのその領域を取り巻くヌクレオソームがDNAを滑っていき、その特定の染色体領域を開き、転写機構(RNAポリメラーゼ)が転写を開始することを可能にします(図16.7)。
ビジュアルコネクション
女性では、2つのX染色体のうち1つが、クロマチンへのエピジェネティックな変化のために胚発生中に不活性化されています。あなたは、これらの変化がヌクレオソームの詰め込みにどのような影響を与えると思いますか?
ヒストンタンパク質がDNAとどれほど密接にくっついているかは、ヒストンタンパク質およびDNAの両方に見られるシグナルによって調節されます。これらのシグナルはヒストンタンパク質またはDNAに付加された官能基であり、染色体領域を開くか閉じるかを決定します(図16.8はヒストンタンパク質およびDNAへの修飾を示しています)。これらのタグは永続的なものではなく、必要に応じて追加または削除できます。いくつかの化学基(リン酸基、メチル基、またはアセチル基)は、タンパク質のN末端のヒストン「尾部」の特定のアミノ酸に結合されます。これらの化学基はDNA塩基配列は変えませんが、DNAがヒストンタンパク質の周りにどれだけきつく巻かれているかを変えます。DNAは負に帯電した分子であり、未修飾のヒストンは正に帯電しています。それゆえ、ヒストンの電荷の変化は、DNA分子がどれだけきつく巻かれるかを変えるでしょう。アセチル基のような化学修飾を加えることにより、電荷はより少なくなり、そしてヒストンへのDNAの結合はゆるくなります。ヌクレオソームの位置およびヒストン結合のきつさを変えることで、クロマチンのいくつかの領域を転写に対して開き、そして他の領域を閉じることができます。
DNA分子自体もメチル化によって修飾されることがあります。DNAメチル化は、CpGアイランドと呼ばれる非常に特定の領域内で起こります。これは遺伝子のプロモーター領域に見られる高頻度のシトシンおよびグアニンのジヌクレオチドDNA対(CG)を有する部分です。CG対のシトシンはメチル化されることができます(メチル基が付加されます)。メチル化は他の調節作用を有することもありますが、メチル化された遺伝子は通常抑制されます。場合によっては、片方の親の配偶子の発達中に抑制されていた遺伝子は、その抑制された状態のままで子孫に伝達されます。そのような遺伝子は刷り込まれたと言われます。親の食事または他の環境条件も遺伝子のメチル化パターンに影響を及ぼし、それが遺伝子発現を変化させる可能性があります。クロマチン構成の変化はDNAメチル化と相互作用します。DNAメチルトランスフェラーゼは、特異的なヒストン修飾を有するクロマチン領域に引き寄せられます。脱アセチル化ヒストンを有する高度にメチル化された(高メチル化)DNA領域は、しっかりとコイル状になっておりそして転写的に不活性です。
エピジェネティックな変化はしばしば細胞分裂の複数回にわたって持続し、世代すらも超えていくこともあるかもしれませんが、恒久的なものというわけではありません。クロマチン再構築は、必要に応じて染色体構造(開いた構造または閉じた構造)を変更します。遺伝子が転写される場合、その遺伝子をコードする染色体領域のヒストンタンパク質とDNAは、プロモーター領域を開いてRNAポリメラーゼおよび転写因子と呼ばれる他のタンパク質が結合して転写を開始することを可能にするような方法で修飾されます。もしある遺伝子をオフにしたままにする、または抑制させたままにする場合、ヒストンタンパク質とDNAは、閉じた染色体構造を示すような異なる修飾を有します。この閉じた構造では、RNAポリメラーゼと転写因子はDNAにアクセスできず、転写は起こりません(図16.8)。
学習へのリンク
エピジェネティック調節がどのように遺伝子発現を制御するかを説明しているこのビデオをご覧ください。 (http://cnx.org/content/m66505/1.3/#eip-id1169842033590)
16.4 | 真核生物の転写遺伝子調節
この節が終わるまでに、あなたは次のことができるようになります:
•遺伝子調節における転写因子の役割について議論する
•エンハンサーと抑制因子がどのように遺伝子発現を調節するのかを説明する
原核細胞と同様に、真核生物における遺伝子の転写は、転写を開始するために遺伝子の上流のDNA配列に結合するためのRNAポリメラーゼの作用を必要とします。しかしながら、原核細胞とは異なり、真核生物のRNAポリメラーゼは転写開始を促進するために他のタンパク質、つまり転写因子を必要とします。RNAポリメラーゼは、それ自体では真核細胞において転写を開始することはできません。真核生物の転写を調節する2種類の転写因子があります:基本転写因子は、コアプロモーター領域に結合してRNAポリメラーゼの結合を補助します。特異的転写因子は、コアプロモーター領域の外側のさまざまな領域に結合し、そしてコアプロモーターでタンパク質と相互作用してポリメラーゼの活性を増強または抑制します。
学習へのリンク
転写のプロセス、つまりDNA鋳型からのRNAの作成をご覧ください。(http://cnx.org/content/m66506/1.3/#eip-id1168020166468)
プロモーターと転写機構
遺伝子は遺伝子発現の制御を容易にするように編成されています。プロモーター領域はコード配列のすぐ上流にあります。この領域は短くても(わずか数ヌクレオチド長)、またはかなり長くても(数百ヌクレオチド長)かまいません。プロモーターが長いほど、タンパク質が結合するために利用可能なスペースが多くなります。これはまた転写プロセスにより多くの制御を加えます。プロモーターの長さは遺伝子特異的であり、そして遺伝子間で劇的に異なります。その結果、遺伝子発現の制御レベルもまた遺伝子間で非常に劇的に異なることがあります。プロモーターの目的は、転写の開始を制御する転写因子を結合することです。
転写開始部位の25～35塩基上流のコアプロモーター領域内には、TATAボックスが存在します。TATAボックスは5'-TATAAA-3'のコンセンサス配列を有します。TATAボックスは、TATA結合タンパク質を含むTFIIDと呼ばれるタンパク質複合体の結合部位です。TFIIDの結合によって、TFIIB、TFIIE、TFIIF、およびTFIIHを含む他の転写因子が動員されます。これらの転写因子のいくつかはRNAポリメラーゼをプロモーターに結合するのを助け、そして他のものは転写開始複合体を活性化するのを助けます。
TATAボックスに加えて、他の結合部位がいくつかのプロモーターに見られます。一部の生物学者は、真核生物のプロモーターの範囲をコアプロモーター(つまりポリメラーゼ結合部位)に限定し、これらの追加部位をプロモーター近位エレメントと呼ぶことを好みます。なぜなら、それらは通常、転写開始部位の上流の数百塩基対以内に見られるからです。これらのエレメントの例は、コンセンサス配列5'-CCAAT-3'を有するCAATボックス、およびコンセンサス配列5'-GGGCGG-3'を有するGCボックスです。特異的転写因子はこれらのプロモーター近位エレメントに結合して遺伝子転写を調節することができます。所与の遺伝子は、これらの特異的転写因子の結合部位についての独自の組み合わせを有しています。1つの細胞内には数百もの転写因子があり、それぞれが特定のDNA配列モチーフに特異的に結合します。コードされた遺伝子のすぐ上流のプロモーターに転写因子が結合する場合、それはシス作用エレメントと呼ばれます。なぜなら、それは同じ染色体上で遺伝子のすぐ隣にあるからです。転写因子は、タンパク質にそれらの結合部位を発見させ、そして必要とされる遺伝子の転写を開始させるような環境の刺激に応答します。
エンハンサーと転写
いくつかの真核生物の遺伝子では、転写を増加または増強するのを助けるさらなる領域があります。エンハンサーと呼ばれるこれらの領域は、それらが増強する遺伝子に必ずしも近いわけではありません。それらは、遺伝子の上流、遺伝子のコード領域内、遺伝子の下流に位置することがあり、あるいは数千ヌクレオチド離れていることもあります。
エンハンサー領域は、特定の転写因子に対する結合配列または結合部位です。タンパク質転写因子がそのエンハンサー配列に結合すると、タンパク質の形状が変化し、それがプロモーター部位でタンパク質と相互作用することを可能にします。しかしながら、エンハンサー領域はプロモーターから離れているかもしれないので、DNAは2つの部位のタンパク質が接触することを可能にするために曲がらなければなりません。DNA屈曲タンパク質は、DNAを曲げるのを助け、エンハンサー領域とプロモーター領域を一緒にします(図16.9)。この形状変化は、エンハンサーに結合した特異的活性化因子タンパク質と、プロモーター領域およびRNAポリメラーゼに結合した基本転写因子との相互作用を可能にします。
遺伝子をオフにする:転写抑制因子
原核細胞と同様に、真核細胞も転写を妨げるメカニズムを持っています。転写抑制因子はプロモーターまたはエンハンサー領域に結合して転写を遮断することができます。転写活性化因子と同様に、抑制因子は外部刺激に反応して活性化転写因子の結合を妨げます。
16.5 | 真核生物の転写後遺伝子調節
この節が終わるまでに、あなたは次のことができるようになります:
•RNAスプライシングを理解し、遺伝子発現の調節におけるその役割を説明する
•遺伝子制御におけるRNA安定性の重要性を記述する
RNAは転写されますが、翻訳を開始する前に成熟した形態へとプロセシングする必要があります。このプロセシングは、RNA分子が転写された後で、それがタンパク質に翻訳される前に起こり、転写後修飾と呼ばれます。エピジェネティック段階および転写段階のプロセシングと同様に、この転写後段階もまた、細胞における遺伝子発現を制御するために調節されます。もしRNAがプロセシング、シャトル、または翻訳されない場合、タンパク質は合成されません。
RNAスプライシング:転写後制御の第1段階
真核細胞では、RNA転写産物はしばしばイントロンと呼ばれる領域を含み、この領域は翻訳前に除去されます。タンパク質をコードするRNAの領域はエクソンと呼ばれます(図16.10)。RNA分子が転写された後で、翻訳されるために核から離れる前に、RNAはプロセシングされ、そしてイントロンはスプライシングにより除去されます。スプライシングは、イントロンの両端を認識し、それらの2点で転写産物を切断し、そして連結するためにエクソンを一緒にすることができるスプライセオソームというリボ核タンパク質複合体によって行われます。
進化へのつながり
選択的RNAスプライシング
1970年代に、選択的RNAスプライシングを示す遺伝子が最初に観察されました。選択的RNAスプライシングは、mRNAを形成するためにエクソンが異なる組み合わせで組み合わされて、1つの遺伝子からさまざまなタンパク質産物を産生することを可能にするメカニズムです(図16.11)。この選択的スプライシングは偶然起こることもあり得ますが、多くの場合それは制御されそして遺伝子調節のメカニズムとして作用します。さまざまなスプライシングの選択肢の頻度は、異なる細胞中または発達の段階の異なる時点で異なるタンパク質産物の産生を制御する方法として細胞によって制御されます。選択的スプライシングは現在、真核生物における遺伝子調節の一般的なメカニズムであると理解されています。ある推定によると、人間の遺伝子の70%が選択的スプライシングによって複数のタンパク質として発現されています。RNA転写産物を選択的にスプライスするための複数の方法がありますが、エクソンの元の5'−3'順序は常に保存されています。すなわち、エクソン1 2 3 4 5 6 7を持つ転写産物は1 2 4 5 6 7または1 2 3 6 7とスプライシングされるかもしれませんが、1 2 5 4 3 6 7とはなりません。
選択的スプライシングはどのように進化したのでしょうか?イントロンは最初と最後の認識配列を持ちます。スプライシング機構がイントロンの末端を特定することに失敗し、その代わりに次のイントロンの末端を見つけてしまい、従って2つのイントロンおよび介在するエクソンを除去してしまうことがあるのは簡単に想像できます。実際には、そのようなイントロンのスキップを防ぐためのメカニズムがありますが、突然変異はそれらの失敗につながる可能性があります。このような「間違い」は、おそらく非機能的なタンパク質を生み出すでしょう。実際、多くの遺伝病の原因は、コード配列の変異ではなく異常なスプライシングです。しかしながら、選択的スプライシングは、元のタンパク質を喪失することなくタンパク質変異体を生成する可能性があり、新しい変異体を新しい機能に適応させる可能性を開きます。元の機能的タンパク質を排除することなく進化する遺伝子を提供することと同様な方法で、遺伝子重複は新しい機能の進化において重要な役割を果たしてきました。
質問:アカダイショウ(Pantherophis guttatus)には、その皮膚のパターンが赤と黄色の色素だけを表示するメラニン欠乏性のヘビを含むいくつかの異なる色の変種がいます。最近、これらのヘビの色素異常の原因は、OCA2(眼皮膚白皮症)遺伝子の中のイントロンへの転移因子の挿入であると確認されました。余分な遺伝物質をイントロンに挿入することは、どのようにして非機能性タンパク質へとつながるのでしょうか?
学習へのリンク
このビデオで実際に進行中のプロセスを視聴して、mRNAスプライシングがどのように起こるかを見てください。 (http://cnx.org/content/m66507/1.5/#eip-id1171119155972)
RNA安定性の制御
mRNAが核を離れる前に、ストランドの末端がその行程中に分解するのを防ぐような2つの保護的「キャップ」が与えられます。5'および3'エキソヌクレアーゼは保護されていないRNAを分解することがあります。mRNAの5'末端に配置される5'キャップは通常メチル化されたグアノシン三リン酸分子(GTP)からなります。GTPは、GTPの5'炭素と末端ヌクレオチドが3つのリン酸を介して結合するように、mRNAの5'末端の「後方」に配置されます。3'末端に結合しているポリA尾部は通常、アデニンヌクレオチドの長鎖からなります。これらの変化はエキソヌクレアーゼの攻撃からRNAの両端を保護します。
RNAが細胞質に輸送されると、RNAがそこに存在する時間の長さを制御することができます。それぞれのRNA分子は定められた寿命を持ち、特定の速度で崩壊します。この崩壊速度は、細胞内のタンパク質の量に影響を与えます。もし崩壊速度が増加すると、RNAは細胞質内に長く存在しなくなり、mRNAの翻訳が起こるのに利用できる時間が短くなります。逆に、もし崩壊速度が低下すると、mRNA分子は細胞質内に長く存在し、より多くのタンパク質が翻訳されます。この崩壊速度はRNA安定性と呼ばれます。RNAが安定している場合は、細胞質内で長期間の間検出されるでしょう。
タンパク質のRNAへの結合もその安定性に影響を与えます。RNA結合タンパク質、またはRBPと呼ばれるタンパク質は、タンパク質コード領域のすぐ上流または下流のmRNAの領域に結合することができます。タンパク質に翻訳されないRNA中のこれらの領域は、非翻訳領域、またはUTRと呼ばれます。それらはイントロンではありません(それらは核で取り除かれます)。むしろこれらは、mRNAの局在化、安定性、およびタンパク質翻訳を調節する領域です。タンパク質コード領域の直前の領域は5'UTRと呼ばれ、コード領域の後の領域は3'UTRと呼ばれます(図16.12)。これらの領域へのRBPの結合は、結合する特定のRBPに応じて、RNA分子の安定性を増加させることも減少させることもあります。
RNA安定性とマイクロRNA
RNAに結合し、そしてRNA安定性を制御(増加または減少)させるRBPに加えて、マイクロRNAと呼ばれる他の要素がRNA分子に結合することができます。これらのマイクロRNA、またはmiRNAは、長さがわずか21～24ヌクレオチドの短いRNA分子です。miRNAは、より長いmiRNA前駆体として核内で作られます。これらのmiRNA前駆体はダイサーと呼ばれるタンパク質によって成熟miRNAへと切り刻まれます。転写因子やRBPと同様に、成熟miRNAも特定の配列を認識してRNAに結合します。しかしながら、miRNAはRNA誘導サイレンシング複合体(RISC)と呼ばれるリボ核タンパク質複合体とも結合します。RISCのRNA成分は、mRNA上の相補的配列と塩基対を形成し、そしてメッセージの翻訳を妨げるか、またはmRNAの分解をもたらします。
16.6 | 真核生物の翻訳および翻訳後遺伝子調節
この節が終わるまでに、あなたは次のことができるようになります:
•翻訳プロセスを理解し、その主な因子について議論する
•開始複合体がどのように翻訳を制御するかを記述する
•遺伝子発現の翻訳後制御が行われるさまざまな方法を説明する
RNAが細胞質に輸送された後、それはタンパク質へと翻訳されます。このプロセスの制御は主にRNA分子に依存しています。前述のように、RNAの安定性はタンパク質への翻訳に大きな影響を与えます。安定性が変化するにつれて、翻訳に使用できる時間の長さも変化します。
開始複合体と翻訳速度
転写と同様に、翻訳は結合してプロセスを開始するタンパク質によって制御されます。翻訳において、プロセスを開始するために組み立てられる複合体は、翻訳開始複合体と呼ばれます。真核生物では、翻訳は開始met-tRNAiを40Sリボソームに結合させることによって開始されます。このtRNAは、タンパク質の開始因子である、真核生物開始因子−2(eIF-2)によって40Sリボソームに運ばれます。eIF-2タンパク質は高エネルギー分子のグアノシン三リン酸(GTP)に結合します。次いで、tRNA-eIF2-GTP複合体は40Sリボソームに結合します。第2の複合体がmRNA上に形成されます。いくつかの異なる開始因子が、mRNAの5'キャップおよび同じmRNAのポリA尾部に結合したタンパク質を認識し、mRNAをループ状に形成します。キャップ結合タンパク質eIF4FはmRNA複合体を40Sリボソーム複合体と一緒にします。次にリボソームは、開始コドンAUGが見つかるまでmRNAに沿ってスキャンします。開始tRNAのアンチコドンと開始コドンが整列すると、GTPが加水分解され、開始因子が放出され、そして60Sリボソーム大サブユニットが結合して翻訳複合体を形成します。RNAへのeIF-2の結合はリン酸化によって制御されます。もしeIF-2がリン酸化されているならば、それは立体構造変化を起こしており、GTPに結合することができません。したがって、開始複合体は適切に形成されず、翻訳は妨げられます(図16.13)。eIF-2がリン酸化されないままである場合、開始複合体は正常に形成されて、そして翻訳が進行することができます。
ビジュアルコネクション
アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病などの神経変性疾患を有する患者において、eIF-2のリン酸化レベルの増加が観察されています。これはタンパク質合成に対してどのような影響があると思いますか?
化学修飾、タンパク質活性、および寿命
タンパク質は、メチル基、リン酸基、アセチル基、およびユビキチン基を含む基を付加することによって化学的に修飾することができます。タンパク質へのこれらの基の付加または除去は、それらの活性またはそれらが細胞内に存在する時間の長さを調節します。時にはこれらの修飾は、タンパク質が細胞内で見られる場所(たとえば核の内部、細胞質の内部、または原形質膜への付着)を調節することができます。
化学修飾は、ストレス、栄養素の欠如、熱、または紫外線曝露などの外部刺激に反応して起こります。これらの変化は、エピジェネティックなアクセス可能性、転写、mRNA安定性、または翻訳を変化させる可能性があり、これらはすべてさまざまな遺伝子の発現に変化をもたらします。これは、細胞が環境に応じて特定のタンパク質のレベルを急速に変化させるための効率的な方法です。タンパク質は遺伝子調節のあらゆる段階に関与しているので、タンパク質のリン酸化(修飾されるタンパク質によって異なる)は、染色体へのアクセス可能性を変えたり、(転写因子の結合または機能を変えることにより)翻訳を変えたり、(核膜孔複合体への修飾に影響を与えることにより)核のシャトルを変えたり 、(RNAに結合するかまたは結合しないかによってその安定性を調節することにより)RNA安定性を変えたり、翻訳を変更したり(増加または減少させる)、または翻訳後修飾を変更したりする(リン酸または他の化学修飾を追加または削除する)ことができます。
タンパク質へのユビキチン基の付加は、そのタンパク質を分解するための印となります。ユビキチンは、タンパク質の寿命が完了したことを示す旗のように機能します。これらのタンパク質は、プロテアソーム(タンパク質を除去するように機能する細胞小器官)に移動し、分解されます(図16.14)。したがって、遺伝子発現を制御する1つの方法は、タンパク質の寿命を変えることです。
16.7 | がんと遺伝子調節
この節が終わるまでに、あなたは次のことができるようになります:
•遺伝子発現の変化がどのようにしてがんを引き起こすことがあるかを記述する
•異なるレベルでの遺伝子発現の変化がどのようにして細胞周期を混乱させるかを説明する
•遺伝子発現の調節を理解することがどのように優れた薬剤のデザインにつながり得るかについて議論する
がんとは単一の病気ではなく、多くのさまざまな病気を含みます。がん細胞では、突然変異が細胞周期の制御を変更し、細胞は通常するようには増殖を停止しなくなります。突然変異はまた細胞周期の最中での細胞の成長速度や進行を変えることもあります。増殖速度を変化させる遺伝子改変の一例は、サイクリンBのリン酸化の増加です。サイクリンBは、細胞周期を介する細胞の進行を制御し、細胞周期チェックポイントタンパク質として機能するタンパク質です。
細胞が細胞周期の各期を通過するためには、細胞はチェックポイントを通過しなければなりません。これは細胞が適切に段階を完了し、そしてその機能を変えるであろういかなる突然変異にも遭遇しなかったことを確実にします。サイクリンBを含む多くのタンパク質がこれらのチェックポイントを制御しています。翻訳後の事象であるサイクリンBのリン酸化はその機能を変化させます。結果として、たとえ細胞内に突然変異が存在し、その増殖が停止されるべきであったとしても、細胞は妨げられることなく細胞周期を通過して進行することができるようになります。サイクリンBのこの翻訳後の変化は、それが細胞周期を制御するのを妨げ、そしてがんの発生に寄与します。
がん:遺伝子発現が変化する疾患
がんは遺伝子発現が変化した疾患として説明することができます。オンまたはオフにされて(遺伝子活性化または遺伝子サイレンシング)、細胞の全体的な活性を劇的に変えるような、多くのタンパク質があります。その細胞で通常は発現されない遺伝子が、スイッチが入れられて高レベルで発現されることがあります。これは、遺伝子の突然変異または遺伝子調節の変化(エピジェネティック、転写、転写後、翻訳、または翻訳後)の結果である可能性があります。
がんの中では、エピジェネティックな調節、転写、RNA安定性、タンパク質の翻訳、および翻訳後の制御の変化を検出することができます。これらの変化は1つのがんで同時に起こるわけではありませんが、これらのレベルのそれぞれでの変化は、異なる個人の異なる部位でのがんを観察するときに検出できます。したがって、ヒストンのアセチル化(遺伝子サイレンシングをもたらすエピジェネティック修飾)、リン酸化による転写因子の活性化、RNA安定性の増加、翻訳制御の増加、およびタンパク質修飾の変化はすべて、さまざまながん細胞のある時点で検出されることがあります。科学者たちは、特定の種類のがんを引き起こす一般的な変化や、腫瘍細胞を破壊するためにどのようにして修飾を利用することができるのかを理解するために取り組んでいます。
腫瘍抑制遺伝子、がん遺伝子、およびがん
正常細胞において、いくつかの遺伝子は過剰で不適切な細胞増殖を防ぐように機能します。これらは腫瘍抑制遺伝子であり、正常細胞では活性化して制御されない細胞増殖を防ぎます。細胞内には多くの腫瘍抑制遺伝子があります。最も研究されている腫瘍抑制遺伝子はp53で、これは全ての種類のがんの50%以上で変異しています。p53タンパク質自体は転写因子として機能します。それは遺伝子のプロモーター部位に結合して転写を開始することができます。それゆえ、がんにおけるp53の突然変異は、その標的遺伝子の転写活性を劇的に変えるでしょう。
学習へのリンク
がんとの闘いにおけるp53の使用についてよりよく知るためには、このアニメーション(http://openstaxcollege.org/l/p53_cancer)をご覧ください。
がん原遺伝子は正の細胞周期調節因子です。がん原遺伝子は変異するとがん遺伝子になりがんを引き起こすことがあります。がん遺伝子の過剰発現は、制御されない細胞増殖を引き起こすかもしれません。これは、がん遺伝子が直接的または間接的に細胞増殖を制御する別の遺伝子の転写活性、安定性、またはタンパク質翻訳を変化させる可能性があるためです。がんに関与するがん遺伝子の例は、mycと呼ばれるタンパク質です。mycは、リンパ系のがんであるバーキットリンパ腫において異常に活性化される転写因子です。mycの過剰発現は、正常なB細胞を制御不能に増殖し続けるがん性細胞に変換します。B細胞の数が多いと、正常な身体機能を妨げる可能性のある腫瘍が生じることがあります。バーキットリンパ腫の患者は、顎や口の中に、食べるための能力を妨げる腫瘍を発症することがあります。
がんとエピジェネティックな変化
がん細胞では、エピジェネティックな機構による遺伝子のサイレンシングも非常に一般的です。サイレンシングされる遺伝子と関連するヒストンタンパク質およびDNAに対する特徴的な修飾があります。がん細胞では、サイレンシングされる遺伝子のプロモーター領域のDNAはCpGアイランドのシトシンDNA残基でメチル化されています。その領域を囲むヒストンタンパク質は、この遺伝子が正常細胞で発現されるときに存在するアセチル化修飾を欠いています。DNAメチル化とヒストンの脱アセチル化(遺伝子サイレンシングを引き起こすエピジェネティックな修飾)というこの組み合わせは、がんに一般的に見られます。これらの修飾が起こると、その染色体領域に存在する遺伝子はサイレンシングされます。科学者は、エピジェネティックな変化ががんにおいてどのように変化するかをますます理解しています。これらの変化は一時的なものであり、(たとえば、アセチル基を除去するようなヒストン脱アセチル化タンパク質の作用を防ぐことによって、またはDNA中のシトシンにメチル基を付加するDNAメチルトランスフェラーゼ酵素によって)元に戻すことができるため、これらのプロセスの可逆的性質を利用して新しい薬物および新しい治療法を設計することが可能です。実際、多くの研究者が、正常な成長パターンを再確立するのを助けるために、がん細胞内でサイレンシングされた遺伝子をどのように元に戻すことができるかをテストしています。
アレルギーから炎症や自閉症まで、他の多くの病気の発症に関与する遺伝子は、エピジェネティックな機構によって調節されていると考えられています。遺伝子がどのように制御されているかについての私たちの知識が深まるにつれて、がんのような疾患を治療するための新しい方法が出現するでしょう。
がんと転写制御
がんを引き起こすような細胞の中の変化は、遺伝子発現の転写制御に影響を及ぼすこともあります。リン酸化の増加など、転写因子を活性化する突然変異は、プロモーター内の結合部位への転写因子の結合を増加させます。これは、その遺伝子の転写活性化の増加をもたらし、それが細胞増殖の改変をもたらすことがあります。あるいは、プロモーターまたはエンハンサー領域のDNAにおける変異は、転写因子の結合能力を増大させることがあります。これもまた、がん細胞に見られる転写の増加および異常な遺伝子発現をもたらします。
研究者らはがんにおける遺伝子発現の転写活性化を制御する方法を研究しています。転写因子がどのように結合するのか、または遺伝子を無効にすることができる場所を活性化する経路を同定することは、がんを治療するための新しい薬物および新しい方法をもたらしています。たとえば、乳がんでは、多くのタンパク質が過剰発現しています。これは、重要な転写因子のリン酸化の増加をもたらして、転写を増加させます。そのような例の1つは、乳がんの一部における上皮成長因子受容体(EGFR)の過剰発現です。EGFR経路は多くのプロテインキナーゼを活性化し、それが次に細胞増殖に関与する遺伝子を制御する多くの転写因子を活性化します。EGFRの活性化を防ぐ新しい薬が開発されており、これらのがんの治療に使用されています。
がんと転写後制御
遺伝子の転写後制御における変化もまたがんをもたらすことがあります。最近、いくつかの研究グループが、特定のがんがmiRNAの発現を変化させていることを示しました。miRNAはRNA分子の3'UTRに結合してそれらを分解するので、これらのmiRNAの過剰発現は正常な細胞活性にとって有害となり得ます。miRNAが多すぎるとRNAの数が劇的に減少し、タンパク質の発現が低下します。いくつかの研究は、特定のがんの種類におけるmiRNAの数の変化を実証しています。乳がん細胞において発現されるmiRNAの一群は、肺がん細胞において発現される一群、または正常な乳房細胞において発現される一群とすら全く異なるように思われます。これは、miRNA活性の変化が乳がん細胞の増殖に寄与し得ることを示唆しています。これらの種類の研究はまた、いくつかのmiRNAががん細胞でのみ特異的に発現される場合、それらは薬物の標的となる可能性があることを示唆しています。したがって、がんにおけるmiRNAの発現を止める新しい薬が、がんを治療するための効果的な方法になり得ると考えられています。
がんと翻訳/翻訳後制御
がんの中でどのようにしてタンパク質の翻訳または翻訳後修飾が発生するかについては多くの例があります。タンパク質の翻訳の増加からタンパク質の変異体を選択的にスプライシングするタンパク質リン酸化の変化に至るまで、がん細胞にはいくつもの修飾が見られます。タンパク質の代替形態の発現が劇的に異なる結果をもたらすことがある例は、結腸がん細胞に見られます。細胞死の経路の仲介に関与するタンパク質であるc-Flipタンパク質には、2つの形態があります:長いもの(c-FLIPL)と短いもの(c-FLIPS)です。両方の形態は、正常細胞における制御された細胞死のメカニズムの開始に関与しているように思われます。しかしながら、結腸がん細胞においては、長い形態の発現は細胞死ではなく細胞増殖の増加をもたらします。明らかに、誤ったタンパク質の発現は細胞機能を劇的に変化させ、そしてがんの発生に寄与しています。
がんと闘うための新しい薬物:標的療法
科学者たちは、がんを含む病状における遺伝子発現の調節について知っていることを用いて、疾患の発症を治療および予防するための新しい方法を開発しています。多くの科学者が、個々の腫瘍内の遺伝子発現パターンに基づいて薬を設計しています。この考え方は、治療法と薬物を個人に合わせて調整できることから、個別化医療の分野を生み出しました。遺伝子調節および遺伝子機能についての理解が深まるにつれて、健康な細胞に害を与えることなく罹患した細胞を特異的に標的とするように薬を設計することができるようになりました。標的療法と呼ばれるいくつかの新薬では、疾患を治療するための新しい薬を開発するために、特定のタンパク質の過剰発現または遺伝子の突然変異を利用しています。そのような例の1つは、非常に高レベルのEGFタンパク質を有する乳がん腫瘍の一部を治療するための抗EGF受容体薬の使用です。科学者たちが遺伝子発現の変化がどのようにがんを引き起こすことがあるかについてより多くを学ぶにつれて、間違いなく、より標的を絞った治療法が開発されるでしょう。
キャリアへのつながり
臨床試験コーディネーター
臨床試験コーディネーターは臨床試験の進行を管理する人です。この仕事には、患者のスケジュールと予約の調整、詳細な記録の維持、患者を追跡するためのデータベースの構築(特に長期の追跡調査研究のため)、適切な文書化が行われ受け取られているのを確実にすること、臨床試験と結果の公表を促進するために看護師や医師と協力することが含まれます。臨床試験コーディネーターは、看護の学位などの科学的な背景、またはその他の資格を持っている場合があります。科学研究室や診療所で働いたことのある人も、臨床試験コーディネーターになる資格があります。これらの仕事は一般的に病院で行われますが、一部の診療所や医師の研究室でも臨床試験が行われ、コーディネーターを雇うことがあります。
重要用語
3'UTR(3'非翻訳領域):RNA分子のタンパク質コード領域のすぐ下流の翻訳されていない領域
5'キャップ:メッセンジャーRNAの5'末端に結合して末端を分解から保護するメチル化グアノシン三リン酸(GTP)分子
5'UTR(5'非翻訳領域):RNA分子のタンパク質コード領域のすぐ上流の翻訳されていない領域
活性化因子:原核生物のオペレーターに結合して転写を増加させるタンパク質
異化産物活性化因子タンパク質(CAP):グルコースが利用できない場合に糖プロセシングを制御するオペロンのプロモーター配列に結合するためにcAMPと複合体を形成するタンパク質
シス作用エレメント:それに隣接する遺伝子の転写を調節するプロモーター内の転写因子の結合部位
ダイサー:miRNA前駆体を成熟した形態のmiRNAに切り刻む酵素
DNAメチル化:遺伝子サイレンシングを引き起こすエピジェネティックな修飾。DNA分子にメチル基を付加するプロセス
エンハンサー:(おそらく数千ヌクレオチド離れた)上流、下流、または他の染色体上にある、特定の遺伝子の転写に影響を与えるDNAのセグメント
エピジェネティック:DNA配列の変化を含まない遺伝的変化
真核生物開始因子-2(eIF-2):翻訳を開始するためにmRNAに最初に結合するタンパク質
遺伝子発現:遺伝子のオンまたはオフを制御するプロセス
グアニン二リン酸(GDP):翻訳を開始するためにエネルギーが使用された後に残る分子
グアニン三リン酸(GTP):eIF-2に結合し、翻訳に必要とされるようなエネルギーを供給する分子
ヒストンアセチル化:遺伝子サイレンシングを引き起こすエピジェネティックな修飾。アセチル官能基を付加または除去することを含むプロセス
誘導性オペロン:細胞の必要性および周囲の環境に応じて活性化または抑制することができるオペロン
開始複合体:翻訳を開始するeIF-2を含むタンパク質複合体
lacオペロン:ラクトースのプロセシングおよび摂取に必要な遺伝子をコードする原核細胞におけるオペロン
60Sリボソーム大サブユニット:RNAに結合してそれをタンパク質に翻訳する、より大きな2番目のリボソームサブユニット
マイクロRNA(miRNA):RNA分子に結合してそれらを分解する小さなRNA分子(約21ヌクレオチド長)
myc:多くのがん細胞でがんを引き起こすがん遺伝子
負の調節因子:転写を妨げるタンパク質
オペレーター:原核細胞における遺伝子発現を制御する活性化因子または抑制因子を結合するプロモーター領域の外側のDNAの領域
オペロン:原核細胞において単一のmRNAとして一緒に転写される経路に関与する遺伝子の集合
ポリA尾部:末端を分解から保護するためにmRNAの3'末端に結合する一連のアデニンヌクレオチド
正の調節因子:転写を促進するタンパク質
転写後:RNA分子が生成された後で、タンパク質に翻訳される前における遺伝子発現の制御
翻訳後:タンパク質が作られた後における遺伝子発現の制御
プロテアソーム:タンパク質を分解する細胞小器官
抑制因子:原核生物の遺伝子のオペレーターに結合して転写を妨げるタンパク質
RISC:miRNAとともにRNAに結合してそれを分解するタンパク質複合体
RNA安定性:細胞質内でRNA分子がそのままでいる期間
RNA結合タンパク質(RBP):3'または5'UTRに結合してRNA安定性を増減するタンパク質
40Sリボソーム小サブユニット:RNAに結合してそれをタンパク質に翻訳するリボソームサブユニット
トランス作用エレメント:プロモーターの外側または他の染色体上に見られる、特定の遺伝子の転写に影響を与える転写因子の結合部位
転写因子:プロモーターまたはエンハンサー領域でDNAに結合し、遺伝子の転写に影響を与えるタンパク質
転写因子結合部位:転写因子が結合するDNAの配列
転写開始部位:転写が始まる部位
trpオペロン:原核細胞におけるトリプトファン合成に必要な一連の遺伝子
トリプトファン:必要に応じて原核細胞によって合成されるアミノ酸
非翻訳領域:タンパク質に翻訳されないRNA分子のセグメント。これらの領域はタンパク質コード領域の前(上流または5')および後(下流または3')にある
この章のまとめ
16.1 | 遺伝子発現の調節
ある生物内のすべての体細胞は同じDNAを含みますが、その生物内のすべての細胞が同じタンパク質を発現するわけではありません。原核生物は、ほとんどの場合それらの遺伝子のほとんどを発現します。しかしながら、いくつかの遺伝子はそれらが必要とされるときにのみ発現されます。一方、真核生物は、任意の所与の細胞においてそれらの遺伝子の一部のみを発現します。タンパク質を発現させるためには、まずDNAをRNAに転写し、次にRNAをタンパク質に翻訳し、そしてタンパク質を特定の細胞位置へと向かわせます。原核細胞では、転写と翻訳はほぼ同時に起こります。真核細胞では、転写は核内で起こり、細胞質内で起こる翻訳とは分離されています。原核生物における遺伝子発現はほとんど転写レベルで調節されていますが(いくつかのエピジェネティックおよび翻訳後調節も存在します)、一方で、真核細胞では遺伝子発現はエピジェネティック、転写、転写後、翻訳および翻訳後レベルで調節されます。
16.2 | 原核生物の遺伝子調節
原核細胞における遺伝子発現の調節は転写レベルで起こります。原核生物の転写を制御するタンパク質には、2つの主要な種類があります:抑制因子と活性化因子です。抑制因子はオペレーター領域に結合してRNAポリメラーゼの作用を遮断します。活性化因子はプロモーターに結合してRNAポリメラーゼの結合を増強します。誘導因子の分子は、抑制因子を不活性化することによって、または活性化因子のタンパク質を活性化することによって転写を増加させることができます。trpオペロンにおいて、trp抑制因子はトリプトファンに結合することによってそれ自体で活性化されます。それゆえ、もしトリプトファンが必要とされない場合、この抑制因子はオペレーターに結合されそして転写はオフのままとなります。lacオペロンは、RNAポリメラーゼ結合を安定化させるためにプロモーターに結合するCAP(異化産物活性化因子タンパク質)によって活性化されます。CAPはそれ自体、グルコース濃度が低下するにつれて濃度が上昇するcAMPによって活性化されます。しかしながら、lacオペロンはまた、転写が起こるためにラクトースの存在を必要とします。ラクトースはlac抑制因子を不活性化し、そして抑制因子のタンパク質がlacオペレーターに結合するのを妨げます。抑制因子が不活性化されると、転写が進行します。したがって、lacオペロンの効果的な転写のためには、グルコースが存在せずそしてラクトースが存在しなければなりません。
16.3 | 真核生物のエピジェネティック遺伝子調節
真核細胞では、遺伝子発現の制御の最初の段階はエピジェネティックなレベルで起こります。エピジェネティック機構は、染色体領域へのアクセスを制御して、遺伝子をオンまたはオフにすることを可能にします。クロマチン再構築は、DNAがヒストンタンパク質の周りにどれだけしっかりと巻き付けられるかを調節することによって、DNAが核にどのように詰め込まれるかを制御します。選択的に遺伝子をサイレンシングさせるためにDNA自体がメチル化されることがあります。ヒストンタンパク質またはDNAに対する化学修飾(またはフラグ)の付加または除去は、染色体領域を開閉するように細胞に信号を送ります。したがって、真核細胞は、RNAポリメラーゼの結合およびその転写因子への接近可能性を制御することによって遺伝子が発現されるかどうかを制御することができます。
16.4 | 真核生物の転写遺伝子調節
転写を開始するには、TFIID、TFIIBなどの一般的な転写因子がまずTATAボックスに結合し、その場所にRNAポリメラーゼを動員する必要があります。追加の転写因子もまたプロモーターにおいて他の調節エレメントに結合して転写を増加または防止することができます。プロモーター配列に加えて、エンハンサー領域は転写を増強するのを助けます。エンハンサーは、上流、下流、遺伝子自体の内部、または他の染色体上にあることがあります。エンハンサー領域に結合した特定の転写因子は、転写を増加させることも妨げることもあります。
16.5 | 真核生物の転写後遺伝子調節
転写後制御は転写の後の任意の段階で起こり、RNAスプライシングおよびRNA安定性を含みます。ひとたびRNAが転写されると、翻訳される準備のできている成熟RNAを作り出すために、それはプロセシングされなければなりません。これはタンパク質をコードしないイントロンの除去を含みます。スプライセオソームは、エクソン/イントロンの境界を印づけるシグナルに結合してイントロンを除去し、エクソンを一緒に連結します。これが起こると、RNAは成熟し、翻訳することができます。選択的スプライシングによって、所与の転写産物から複数のmRNAを産生することができます。異なる条件下で、異なるスプライシング変異体が産生されます。
RNAは核内で生成されそしてスプライシングされますが、翻訳されるためには細胞質に輸送される必要があります。RNAは、核膜孔複合体を介して細胞質に輸送されます。RNAが細胞質に入った後、分解されるまでそこに存在する時間の長さ(RNA安定性と呼ばれます)も、合成されるタンパク質の総量を制御するように変更することができます。RNA安定性を増加させて細胞質内での滞留時間をより長くすることも、または減少させて滞留時間を短縮しタンパク質合成を少なくすることもできます。RNA安定性は、RNA結合タンパク質(RBP)とマイクロRNA(miRNA)によって制御されます。これらのRBPおよびmiRNAは、RNAの5'UTRまたは3'UTRに結合してRNA安定性を増減させます。RISC複合体と結合したマイクロRNAは翻訳を抑制するか、またはmRNAの分解を引き起こすことがあります。
16.6 | 真核生物の翻訳および翻訳後遺伝子調節
RNAまたはタンパク質自体の状態を変更すると、タンパク質の量、タンパク質の機能、または細胞内でそれが見られる期間に影響を与えることができます。タンパク質を翻訳するためには、タンパク質開始複合体がRNA上に集合しなければなりません。この複合体におけるタンパク質の修飾(リン酸化など)は、適切な翻訳が行われるのを妨げる可能性があります。タンパク質が合成されたら、それを修飾(リン酸化、アセチル化、メチル化、またはユビキチン化)することができます。これらの翻訳後修飾はタンパク質の安定性、分解、または機能に大きな影響を与えます。
16.7 | がんと遺伝子調節
がんは遺伝子発現が変化した疾患として記述することができます。真核生物の遺伝子発現のあらゆるレベルにおける変化は、何らかの形態のがんにおいてどこかの時点で検出されます。遺伝子発現の変化がどのようにしてがんを引き起こすことがあるのかを理解するためには、遺伝子調節の各段階が正常細胞でどのように機能するかを理解することが重要です。正常な、罹患していない細胞における制御のメカニズムを理解することによって、科学者はがんのような複雑なものを含む疾患の状態において何がうまくいっていないのかを理解することがより容易になるでしょう。
ビジュアルコネクション問題
1.図16.5 | 大腸菌では、trpオペロンは初期設定ではオンになっていますが、lacオペロンはオフになっています。あなたはなぜこうなっているのだと思いますか?
2.図16.7 | 女性では、2つのX染色体のうち1つが、クロマチンへのエピジェネティックな変化のために胚発生中に不活性化されています。あなたは、これらの変化がヌクレオソームの詰め込みにどのような影響を与えると思いますか?
3.図16.13 | アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病などの神経変性疾患を有する患者において、eIF-2のリン酸化レベルの増加が観察されています。これはタンパク質合成に対してどのような影響があると思いますか?
レビュー問題
4.真核細胞における遺伝子発現の制御はどのレベルで起こりますか?
a.転写レベルのみ
b.エピジェネティックおよび転写レベル
c.エピジェネティック、転写、および翻訳レベル
d.エピジェネティック、転写、転写後、翻訳、および翻訳後のレベル
5.翻訳後制御とは、________のことを指します。
a.転写後の遺伝子発現の調節
b.翻訳後の遺伝子発現の調節
c.エピジェネティックな活性化の制御
d.転写と翻訳の間の期間
6.遺伝子発現の調節は、どのようにしてより複雑な生物の継続的進化を支えているのでしょうか?
a.細胞は多細胞生物内で特殊化することができる。
b.生物はエネルギーと資源を節約することができる。
c.細胞はタンパク質生産に対応するために大きく成長する。
d.aとbの両方。
7.グルコースが存在しないが、ラクトースが存在する場合、lacオペロンは________でしょう。
a.活性化される
b.抑制される
c.部分的にのみ活性化される
d.変異する
8.原核細胞は核を欠いています。したがって、原核細胞の遺伝子は:
a.常にすべてが発現する
b.ほぼ同時に転写と翻訳される
c.翻訳が転写の終了前に開始されるため、転写的に制御される
d.bとcはどちらも正しい
9.araオペロンは、糖のアラビノースの産生を制御する誘導性オペロンです。アラビノースが細菌中に存在するとき、それはタンパク質AraCに結合し、そしてその複合体は開始部位に結合して転写を促進します。このシナリオでは、AraCは________です。
a.活性化因子
b.誘導因子
c.抑制因子
d.オペレーター
10.エピジェネティックな修飾とは何ですか?
a.ヒストンタンパク質およびDNAへの可逆的変化の付加
b.DNAからのヌクレオソームの除去
c.DNAへのヌクレオソームの追加
d.DNA配列の変異
11.次のうちどれがエピジェネティックな変化について正しいですか?
a.DNAを転写させる
b.ヒストンを動かして染色体領域を開閉する
c.一時的である
d.上記のすべて
12.転写の開始には________の結合が必要です。
a.タンパク質
b.DNAポリメラーゼ
c.RNAポリメラーゼ
d.転写因子
13.転写因子のエンハンサー領域への結合からは何が生じますか?
a.隣接する遺伝子の転写の低下
b.遠い遺伝子の転写の増加
c.隣接する遺伝子の翻訳の変更
d.RNAポリメラーゼの動員の開始
14.ある科学者が2つの遺伝子のプロモーター領域を比較しました。遺伝子Aのコアプロモーターおよび近位プロモーターエレメントは70bpを包含します。遺伝子Bのコアプロモーターおよび近位プロモーターエレメントは250bpを包含します。科学者の仮説のうちどれが最も正しいと思われますか?
a.遺伝子Bからはより多くの転写産物が作られるだろう。
b.遺伝子Aの転写は、より少ない転写因子を含む。
c.エンハンサーは遺伝子Bの転写を制御する。
d.遺伝子Aの転写は遺伝子Bの転写よりも制御されている。
15.転写後制御に関与しているのは次のうちどれですか?
a.RNAスプライシングの制御
b.RNAシャトルの制御
c.RNA安定性の制御
d.上記のすべて
16.RNA結合タンパク質の結合は、RNA分子の安定性を________でしょう。
a.増加させる
b.減少させる
c.増加も減少もさせない
d.増加または減少させる
17.プロセシングされていないmRNA前駆体が以下の構造を有しています。
次のうち、成熟したmRNAの可能なサイズ(bp)でないものはどれですか?
a.205bp
b.180bp
c.150bp
d.100bp
18.選択的スプライシングは、95%を超える複数エクソン遺伝子において起こると推定されています。次のうち、選択的スプライシングの進化的な利点でないものはどれですか?
a.選択的スプライシングはゲノムサイズを増大させることなく多様性を増大させる。
b.異なる遺伝子アイソフォームを異なる組織で発現させることができる。
c.選択的スプライシングはより短いmRNA転写産物を作り出す。
d.異なる発達段階の間に異なる遺伝子アイソフォームを発現させることができる。
19.タンパク質の翻訳後修飾は、次のうちどれに影響を与えますか?
a.タンパク質の機能
b.転写調節
c.クロマチン修飾
d.上記のすべて
20.ある科学者がeIF-2を変異させてそのGTP加水分解能力を排除しました。この変異型のeIF-2はどのように翻訳を変えるでしょうか?
a.開始因子は、mRNAに結合することができないだろう。
b.リボソーム大サブユニットは、mRNA転写産物と相互作用することができないだろう。
c.tRNAi-Metは、開始コドンのためのmRNA転写産物をスキャンしないだろう。
d.eIF-2は、リボソーム小サブユニットと相互作用することができないだろう。
21.がんを引き起こす遺伝子は________と呼ばれます。
a.形質転換遺伝子
b.腫瘍抑制遺伝子
c.がん遺伝子
d.変異遺伝子
22.標的療法は、決まった遺伝子発現パターンを有する患者に用いられます。乳がんにおけるエストロゲン受容体の活性化を妨げる標的療法は、どのタイプの患者にとって有益でしょうか?
a.正常細胞でEGFR受容体を発現する患者
b.エストロゲン受容体を不活性化する突然変異を有する患者
c.腫瘍に多くのエストロゲン受容体が発現している患者
d.腫瘍にエストロゲン受容体が発現していない患者
クリティカルシンキング問題
23.原核細胞と真核細胞の間の2つの違いと、これらの違いが多細胞生物にどのように役立つかを挙げてください。
24.遺伝子発現の制御が細胞内の全体的なタンパク質レベルをどのように変えるかを記述してください。
25.原核細胞の転写が、環境中の過剰なラクトースなどの外部刺激によってどのように変化することがあるかを記述してください。
26.抑制性オペロンと誘導性オペロンの違いは何ですか?
27.がん細胞では、エピジェネティック修飾の変更が、通常ならば発現される遺伝子をオフにします。仮説として、どのようにすればこれらの遺伝子をオンに戻すためにこのプロセスを逆転させることができますか?
28.ある科学的研究は、ラットの育児行動が彼らの子のストレス反応に影響を与えることを実証しました。よく面倒を見る母親のもとに生まれ育ったラットは、後の生涯でストレス反応遺伝子の低い活性化を示しましたが、あまり面倒を見ない母親を持つラットは同じ状況でストレス反応遺伝子の高い活性化を示しました。出生時に子を入れ替えた追加の研究(すなわち、面倒を見ない母親から生まれたラットは、よく面倒を見る母親によって育てられ、その逆も同じ)は、よく面倒を見る育児行動について同じ肯定的な効果を示しました。遺伝学および/またはエピジェネティクスはこの研究の結果をどのように説明しますか?
29.いくつかの自己免疫疾患は、ヒストンデアセチラーゼ9(HDAC9、ヒストンからアセチル基を除去する酵素)の劇的に減少した発現と正の相関を示します。なぜHDAC9の発現低下が不適切な時期に免疫細胞に炎症性遺伝子を産生させるのでしょうか?
30.プロモーター領域内の突然変異は遺伝子の転写を変えることができます。これがどのように起こるかを記述してください。
31.もし活性化している転写因子が細胞に過剰に存在しているとしたら、何が起きるでしょうか?
32.ある科学者はある遺伝子の300bp下流にある潜在的な転写調節部位を同定し、それが抑制因子であると仮定しています。この仮説を支持するために彼はどんな実験(結果を伴う)をすることができますか?
33.RBPはどのようにしてmiRNAがRNA分子を分解するのを防ぐのかを記述してください。
34.外部刺激はどのようにして遺伝子発現の転写後制御を変化させることができますか?
35.タンパク質修飾は多くの方法で遺伝子発現を変えることができます。タンパク質のリン酸化が遺伝子発現をどのように変えることができるかを記述してください。
36.タンパク質の代替的な形態は、細胞にとって有益であることも有害であることもあります。あまりにも多くの代替タンパク質がRNAの3'UTRに結合し、それを分解させると何が起きると思いますか?
37.エピジェネティック修飾の変化はDNAの接近可能性と転写を変えます。紫外線曝露などの環境刺激によって遺伝子発現がどのように変化する可能性があるかを記述してください。
38.ある科学者が、eIF4F複合体のサブユニットを分解するタンパク質Xをコードするウイルスを発見しました。このウイルスが人間の細胞の細胞質内でそれ自身のmRNAを転写することを知っているとして、なぜこのタンパク質Xが効果的な毒性因子になるのでしょうか?
39.DNAメチル化を減少させ、ヒストンタンパク質からのアセチル基の除去を防ぐ新しい薬が開発されています。これらの薬が腫瘍細胞を殺すのを助けるためにどのように遺伝子発現に影響を及ぼすかを説明してください。
40.がん細胞における遺伝子発現パターンの理解は、どのようにしてその特定の形態のがんについての何かをあなたに教えてくれますか?
解答のヒント
第16章
1 図16.5 トリプトファンはタンパク質を作るのに不可欠なアミノ酸なので、細胞には常にいくらかを持っていることが必要です。しかしながら、もし多量のトリプトファンが存在する場合、それをさらに多く作ることは無駄であり、そしてtrp受容体の発現は抑制されます。ラクトース(牛乳に含まれる糖)は、常に利用できるわけではありません。利用できないエネルギー源を消化するのに必要な酵素を作ることは意味がないため、lacオペロンはラクトースが存在するときにのみオンとなります。3 図16.13 タンパク質合成は阻害されるでしょう。4 D 6 D 8 D 10 A 12 C 14 B 16 D 18 C 20 B 22 C 23 真核細胞は核を有しますが、原核細胞は有しません。真核細胞では、DNAは核内に閉じ込められています。このため、転写と翻訳は物理的に分離されています。これは遺伝子調節を区画化するので、多細胞生物に利益をもたらす遺伝子発現の制御のためのより複雑なメカニズムを作り出します。遺伝子発現は真核細胞では多くの段階で起こるのに対して、原核細胞では、遺伝子発現の制御は転写レベルでのみ起こります。これにより、真核生物では遺伝子発現のより優れた制御およびより複雑なシステムが発達することが可能になります。このため、個々の生物の中で異なる細胞型が生じることが可能になります。25 環境刺激は原核細胞の転写を増加または誘導することがあります。この例では、環境中のラクトースがlacオペロンの転写を誘導しますが、それはグルコースが環境中で利用できない場合に限られます。27 あなたは、エピジェネティックな過程を逆転させ(ヒストンのアセチル化の印を追加する、またはDNAメチル化を除去する)、開いた染色体構成を作り出す薬を作成することができます。29 ヒストンのアセチル化は、ヒストンタンパク質の正電荷を減少させ、ヒストンの周りに巻きついたDNAを緩めます。この緩んだDNAは次に転写因子と相互作用してその領域に見られる遺伝子を発現することができます。通常、遺伝子がもはや必要でなくなると、ヒストンデアセチラーゼ酵素はヒストンからアセチル基を除去し、その結果DNAはきつく巻かれ、そして再びアクセス不可能になります。しかしながら、HDAC9に欠陥があると、脱アセチル化は起こらない可能性があります。免疫細胞では、これは感染の間にアクセス可能にされた炎症性遺伝子がヒストンの周りにきつく巻き戻されないことを意味するでしょう。31 もし多すぎる活性化した転写因子が存在するならば、細胞内で転写が増加するでしょう。これは細胞機能の劇的な変化につながる可能性があります。33 RNA結合タンパク質(RBP)はRNAに結合し、RNAの安定性を増減させることができます。もしそれらがRNA分子の安定性を増大させる場合、RNAは通常よりも長期間細胞内でそのまま残るでしょう。RBPおよびmiRNAの両方がRNA分子に結合するので、RBPは潜在的に最初にRNAに結合し、RNAを分解するmiRNAの結合を妨げる可能性があります。35 タンパク質は遺伝子調節のあらゆる段階に関与しているため、タンパク質のリン酸化(修飾されているタンパク質に応じて)は、染色体へのアクセス可能性を変えること、(転写因子の結合または機能を変えることにより)翻訳を変えること、(核膜孔複合体への修飾に影響を及ぼすことにより)核シャトリングを変えること、(RNAに結合するかまたは結合しないことによってその安定性を調節することにより)RNA安定性を変更すること、翻訳を変更(増加または減少)すること、または翻訳後修飾を変更する(リン酸または他の化学修飾を付加または除去する)ことができます。37 紫外線曝露のような環境刺激は、ヒストンタンパク質またはDNAへの修飾を変えることができます。そのような刺激としては、ヒストンタンパク質からアセチル基を除去することによって、またはDNAにメチル基を付加することによって、活発に転写される遺伝子をサイレンシングされた遺伝子に変えることがあります。39 これらの薬剤は、ヒストンタンパク質とDNAメチル化パターンを開かれた染色体配置のままに保ち、それにより転写が可能になります。もし遺伝子がサイレンシングされている場合、これらの薬剤はエピジェネティックな配置を反転させて遺伝子を再発現することがあります。
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