生物学 第2版 — 第9章 細胞通信 —
Japanese translation of “Biology 2e”
OpenStax のサイトで公開されている教科書“ Biology 2e”の翻訳です。こちらのページから各章へ移動できます。
9 | 細胞通信
この章の概要
9.1:シグナリング分子と細胞受容体
9.2:シグナルの伝播
9.3:シグナルに対する反応
9.4:単細胞生物におけるシグナリング
はじめに
もしあなたとあなたの周りの人々がコミュニケーションをとることができなかったとしたら、人生がどのようなものになるかと想像してみてください。あなたは他の人にあなたの願いを表明することができないでしょうし、あなたは自分のいる場所について質問することもできません。社会組織は、その社会を構成する個人間のコミュニケーションに依存しています。コミュニケーションがなければ、社会は崩壊してしまうでしょう。
人々と同様に、個々の細胞にとってもその環境と相互作用できることは不可欠です。これは、水たまりの中で成長する単細胞生物と、サバンナに住む大型動物との両方に当てはまります。外部刺激に適切に反応するために、細胞は、メッセージを受信し、原形質膜を横切って情報を伝達し、次いでそのメッセージに応答して細胞内に変化を生じさせることができるような複雑な通信メカニズムを発展させてきました。
多細胞生物では、細胞は化学的メッセージを絶えず送受信して、離れた器官、組織、および細胞の作用を調整します。メッセージを迅速かつ効率的に送る能力によって、細胞はその機能を調和および微調整することができます。
より大きな生物における細胞通信の必要性は明らかであるように思われますが、単細胞生物でさえも互いに通信しています。酵母細胞は繁殖のために他の酵母細胞を見つけるのを助けようと互いにシグナルを送っています。いくつかの形態の細菌は、バイオフィルムと呼ばれる大きな複合体を形成するため、または競合する生物を除去するような毒素の産生を組織化するために、それらの行動を調和させます。細胞が化学的シグナルを介して通信する能力は単一細胞に由来し、多細胞生物の進化にとって必須のものでした。効率的で比較的エラーのない通信システムの機能は、私たちが知っているすべての生命にとって不可欠なものです。
9.1 | シグナリング分子と細胞受容体
この節が終わるまでに、あなたは次のことができるようになります:
•多細胞生物に見られる4種類のシグナリング機構を記述する
•内部受容体と細胞表面受容体を比較する
•リガンドの構造とその作用メカニズムの間の関係を認識する
生きている細胞の世界には2種類の通信があります。細胞間の通信は細胞間シグナリング(インターセルラー・シグナリング)と呼ばれ、細胞内の通信は細胞内シグナリング(イントラセルラー・シグナリング)と呼ばれます。この区別を覚えるための簡単な方法は、接頭辞のラテン語の起源を理解することです。インターとは「間」を意味し(たとえば交差(インターセクト)する線はお互いに交わるものです)、イントラは「内側」を意味します(静脈内(イントラヴィーナス)など)。
化学的シグナルは、リガンドと呼ばれる小さい、通常は揮発性または可溶性の分子の形でシグナリング細胞から発出されます。リガンドは別の特定の分子に結合する分子で、場合によってはその過程でシグナルを伝達します。したがって、リガンドはシグナリング分子と考えることができます。リガンドは標的細胞内のタンパク質と相互作用します。標的細胞は化学的シグナルの影響を受ける細胞です。これらのタンパク質は受容体とも呼ばれます。リガンドおよび受容体はいくつかの種類があります。しかしながら、特異的リガンドは、典型的にはそのリガンドのみに結合する特異的受容体を有するでしょう。
シグナリングの形態
多細胞生物に見られる化学的シグナリングには、傍分泌シグナリング、内分泌シグナリング、自己分泌シグナリング、そしてギャップ結合を越える直接シグナリングの4つのカテゴリーがあります(図9.2)。シグナリングの異なるカテゴリー間の主な違いは、シグナルが標的細胞に到達するためにその生物の中を通過する距離です。すべての細胞が同じシグナルの影響を受けるわけではないことに注意してください。
傍分泌シグナリング
互いに接近している細胞間で局所的に作用するシグナルは、傍分泌シグナルと呼ばれます。傍分泌シグナルは細胞外基質を介した拡散により移動します。これらの種類のシグナルは通常、短期間しか続かない素早い応答を引き出します。この応答を局在化させるために、傍分泌リガンド分子は通常、酵素によって急速に分解されるか、または隣接する細胞によって除去されます。シグナルを除去すると、シグナルの濃度勾配が再確立され、それらが再び放出された場合にそれらが細胞内空間を通して迅速に拡散することを可能にします。
傍分泌シグナリングの一例は、神経細胞間のシナプスをわたるシグナルの伝達です。神経細胞は、細胞体、樹状突起と呼ばれる刺激を受けるいくつかの短く分岐した延長部分、および軸索と呼ばれる他の神経細胞や筋細胞にシグナルを送る長い延長部分からなります。シグナル伝達が起こる神経細胞間の接合部はシナプスと呼ばれます。シナプスシグナルは神経細胞間を移動する化学シグナルです。神経細胞内の信号は動きの速い電気インパルスによって伝播されます。これらのインパルスが軸索の末端に達すると、シナプス前細胞(シグナルを発している細胞)からの神経伝達物質と呼ばれる化学的リガンドの放出によって、シグナルは次の細胞の樹状突起へと続きます。神経伝達物質は神経細胞間のごくわずかな距離(20～40ナノメートル)を横切って受け渡されます。これは化学シナプスと呼ばれます(図9.3)。神経細胞間の距離が小さいため、シグナルは迅速に伝わります。これにより、「ストーブから手を離せ!」などの即座の対応が可能になります。
神経伝達物質がシナプス後細胞の表面上の受容体に結合すると、標的細胞の電気化学ポテンシャルが変化し、そして次の電気インパルスが発射されます。化学シナプスに放出された神経伝達物質は急速に分解されるか、またはシナプス前細胞によって再吸収されるので、受容神経細胞は急速に回復し、次のシナプスシグナルに迅速に反応するように準備することができます。
内分泌シグナリング
離れた細胞からのシグナルは内分泌シグナルと呼ばれ、それらは内分泌細胞から発生します。(体内では、甲状腺、視床下部、下垂体などの内分泌腺に多くの内分泌細胞が存在します。)これらの種類のシグナルは通常より遅い反応を生じさせますが、効果は長続きします。内分泌シグナリングにおいて放出されるリガンドはホルモンと呼ばれます。これは、身体の一部で産生されるものの、ある程度距離の離れた他の身体領域に影響を及ぼすシグナリング分子です。
ホルモンは血流を介して内分泌細胞とそれらの標的細胞との間の長い距離を移動しますが、これは体内を移動する比較的遅い方法です。それらの輸送形態のために、ホルモンがその標的細胞に作用するときには、ホルモンは希釈されそして低濃度で存在することになります。これは、リガンドの局所的な濃度が非常に高くなり得る傍分泌シグナリングとは異なります。
自己分泌シグナリング
自己分泌(オートクリン)シグナルは、放出されたリガンドにも結合することができるシグナリング細胞によって産生されます。これは、シグナリング細胞と標的細胞が同じ細胞または類似の細胞であることを意味します(接頭辞のオートは、自身のことを意味し、シグナリング細胞が自分自身にシグナルを送ることを思い出させてくれます)。この種のシグナリングは、細胞の正しい組織への発達と適切な機能の獲得を確実にするために、生物の発達の初期の間にしばしば起こります。自己分泌シグナリングは痛みの感覚や炎症反応も調節します。さらに、もし細胞がウイルスに感染している場合、その細胞はプログラムされた細胞死を起こすようにそれ自身にシグナルを送り、その過程でウイルスを殺すことができます。場合によっては、同じ種類の隣接細胞も放出されたリガンドの影響を受けます。胎生発育において、一群の隣接細胞を刺激するこのプロセスは、同一細胞の同じ細胞型への分化を指示するのを助け、それにより適切な発生という結果を確実にすることができます。
ギャップ結合を越える直接シグナリング
動物のギャップ結合と植物の原形質連絡は、隣接する細胞の原形質膜の間のつながりです。これらの液体で満たされたチャネルは、細胞内仲介物質と呼ばれる小さなシグナリング分子が2つの細胞間で拡散することを可能にします。カルシウムイオン(Ca²⁺)などの小さな分子は細胞間を移動できますが、タンパク質やDNAなどの大きな分子はチャネルを通過できません。このチャネルの特異性によって、それぞれの細胞が独立したままシグナルを迅速かつ容易に伝達できることが確実になります。シグナリング分子の移動は、標的細胞のすぐ隣にある細胞の現在の状態を伝達します。これにより、細胞のグループは、そのうちの1つのみが受け取ったシグナルに対する応答を調和させることができます。植物では原形質連絡は遍在しているため、植物全体を巨大な通信ネットワークとしています。
受容体の種類
受容体は、標的細胞内またはその表面上でリガンドと結合するタンパク質分子です。受容体には、内部受容体と細胞表面受容体の2種類があります。
内部受容体
細胞内受容体または細胞質内受容体としても知られる内部受容体は、細胞の細胞質中に見られ、そして原形質膜を横切って移動することができる疎水性リガンド分子に応答します。ひとたび細胞内に入ると、これらの分子の多くは、遺伝子発現を仲介するためにmRNA合成(転写)の調節因子として作用するタンパク質に結合します。遺伝子発現は、細胞のDNA内の情報をアミノ酸の配列に変換する細胞プロセスで、最終的にタンパク質を形成します。リガンドが内部受容体に結合すると、タンパク質上のDNA結合部位を露出させるような立体構造変化が引き起こされます。リガンド-受容体複合体は核内に移動し、次に染色体DNAの特定の調節領域に結合して転写の開始を促進します(図9.4)。転写は、細胞のDNAの情報をメッセンジャーRNA(mRNA)と呼ばれる特別な形態のRNAにコピーするプロセスです。細胞はmRNA(細胞質に移動してリボソームと結合します)内の情報を使用して特定のアミノ酸を正しい順序で結び付け、タンパク質を産生します。内部受容体は、他の受容体またはメッセンジャーにシグナルを渡す必要なしに、遺伝子発現に直接影響を及ぼします。
細胞表面受容体
膜貫通受容体としても知られている細胞表面受容体は、外部のリガンド分子に結合する、細胞表面にある膜に固定された(内在性)タンパク質です。このタイプの受容体は、原形質膜にわたって広がっており、シグナル伝達を行います。それを介して細胞外シグナルが細胞内シグナルへと変換されます。細胞表面受容体と相互作用するリガンドは、それらが影響を与える細胞に入る必要はありません。細胞表面受容体は、個々の細胞型に特異的であるため、細胞特異的タンパク質またはマーカーとも呼ばれます。
細胞表面受容体のタンパク質は正常な細胞機能にとって基本となるものであるため、これらのタンパク質のいずれか1つの機能不全が深刻な結果をもたらす可能性があることは驚くにはあたりません。特定の受容体分子のタンパク質構造におけるエラーが、高血圧、喘息、心臓病、およびがんにおいて役割を果たすことが示されています。
それぞれの細胞表面受容体は、3つの主要成分を有します:細胞外ドメインと呼ばれる外部リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメインと呼ばれる疎水性膜貫通領域、および細胞内にある細胞内ドメインです。これらの各ドメインのサイズおよび範囲は、受容体の種類に応じて大きく異なります。
進化へのつながり
ウイルスはどのようにして宿主を認識するのか
生きている細胞とは異なり、多くのウイルスは原形質膜や代謝的な生命を維持するのに必要な構造を持っていません。一部のウイルスは、DNAやRNAを囲む不活性タンパク質の殻によって単純に構成されています。ウイルスは、繁殖するために宿主として機能する生きている細胞に侵入し、次いで宿主の細胞装置を乗っ取らなければなりません。しかし、ウイルスはどのようにしてその宿主を認識するのでしょうか?
ウイルスはしばしば宿主細胞上の細胞表面受容体に結合します。たとえば、ヒトインフルエンザを引き起こすウイルスは、呼吸器系の細胞膜上の受容体に特異的に結合します。いくつかの宿主の間での細胞表面受容体の化学的な違いは、特定の種(たとえば、人間)に感染するウイルスがしばしば他の種(たとえば、ニワトリ)に感染できないことを意味します。
しかしながら、ウイルスは、人間と比較して非常に少量のDNAまたはRNAを有し、そしてその結果として、ウイルスの繁殖は急速に起こることができます。ウイルスの繁殖は新たに生み出されたウイルスの変化につながり得るエラーを必ず生み出します。これらの変化は、細胞表面受容体と相互作用するウイルスタンパク質が、新しい宿主の受容体に結合できるように進化する可能性があることを意味します。そのような変化はウイルスの繁殖周期においてランダムにそして非常に頻繁に起こりますが、その変化は新しい結合特性を有するウイルスが適合的な宿主と接触した場合にのみ問題になります。インフルエンザの場合、この状況は家禽や豚の飼育場など、動物と人間が密に接している状況で発生することがあります。[1]ひとたびウイルスが以前の「種の壁」を飛び越えて新しい宿主に移ると、それはすぐに広がる可能性があります。科学者たちは、新しく出現するウイルス(新興ウイルスと呼ばれます)を注意深く観察しており、そのようなモニタリングが世界的なウイルス流行の可能性を減らすことができると期待しています。
[1] A. B. Sigalov, The School of Nature. IV. Learning from Viruses, Self/Nonself 1, no. 4 (2010): 282–298. Y. Cao, X. Koh, L. Dong, X. Du, A. Wu, X. Ding, H. Deng, Y. Shu, J. Chen, T. Jiang, Rapid Estimation of Binding Activity of Influenza Virus Hemagglutinin to Human and Avian Receptors, PLoS One 6, no. 4 (2011): e18664.
細胞表面受容体は、多細胞生物におけるシグナリングのほとんどに関与しています。細胞表面受容体には、イオンチャネル結合受容体、Gタンパク質結合受容体、酵素結合受容体の3つの一般的なカテゴリーがあります。
イオンチャネル結合受容体はリガンドに結合し、膜を通るチャネルを開き、それによって特定のイオンが膜を通過することを可能にします。このタイプの細胞表面受容体は、チャネルを形成するために広範な膜貫通領域を有します。原形質膜の中心を形成するリン脂質二重層の脂肪酸尾部と相互作用するために、膜貫通領域のアミノ酸の多くはその性質として疎水性です。逆に、チャネルの内側に並ぶアミノ酸は、水またはイオンの通過を可能にするために親水性です。リガンドがチャネルの細胞外領域に結合すると、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、水素などのイオンが通過することを可能にするようにタンパク質構造の立体構造変化が起こります(図9.5)。
Gタンパク質結合受容体はリガンドと結合し、Gタンパク質と呼ばれる膜タンパク質を活性化します。活性化されたGタンパク質は、膜内のイオンチャネルまたは酵素と相互作用します(図9.6)。全てのGタンパク質結合受容体は7つの膜貫通ドメインを有しますが、それぞれの受容体はそれ自身の特異的な細胞外ドメインおよびGタンパク質結合部位を有します。
Gタンパク質結合受容体を用いた細胞シグナリングは、循環的な一連の事象として起こります。リガンドが結合する前に、不活性Gタンパク質は、その結合に特異的な受容体上の新しく現れた部位に結合することができます。ひとたびGタンパク質が受容体に結合すると、結果として生じる形状の変化がGタンパク質を活性化し、それがグアノシン二リン酸(GDP)を放出し、グアノシン三リン酸(GTP)を拾い上げます。次いで、Gタンパク質のサブユニットは、αサブユニットとβγサブユニットに分割されます。これらのGタンパク質断片の一方または両方は、結果として他のタンパク質を活性化することができます。しばらくすると、Gタンパク質の活性なαサブユニット上のGTPがGDPに加水分解され、βγサブユニットが非活性になります。サブユニットは再会合して不活性Gタンパク質を形成し、そしてサイクルが新たに始まります。
Gタンパク質結合受容体は広く研究されており、そして健康維持におけるそれらの役割について多くのことが知られてきました。人間に対して病原性のある細菌は、特定のGタンパク質結合受容体の機能を妨害する毒を放出し、百日咳、ボツリヌス中毒、コレラなどの病気を引き起こすことができます。たとえばコレラ(図9.7)では、この水媒介性の細菌であるコレラ菌が、小腸の内側を覆う細胞に結合する毒素コレラゲンを産生します。次に、この毒素はそれらの腸の細胞に入り、そこで塩素チャネルの開口を制御してGタンパク質を修飾し、それを継続的に活性のままにさせます。それによって、身体からの水分の大きな損失を引き起こし、結果として潜在的に致命的な脱水をもたらします。
酵素結合受容体は、酵素と関連している細胞内ドメインを有する細胞表面受容体です。いくつかの場合においては、受容体の細胞内ドメイン自体が酵素です。他の酵素結合受容体は、酵素と直接相互作用する小さな細胞内ドメインを有します。酵素結合受容体は通常大きな細胞外ドメインおよび細胞内ドメインを有しますが、膜貫通領域はペプチドストランドの単一のα-ヘリックス領域からなります。リガンドが細胞外ドメインに結合すると、シグナルが膜を通して伝達され、酵素が活性化されます。酵素の活性化は細胞内の一連の事象の連鎖を引き起こし、それが最終的に反応へとつながります。このタイプの酵素結合受容体の一例はチロシンキナーゼ受容体です(図9.8)。キナーゼは、リン酸基をATPから他のタンパク質へと移す酵素です。チロシンキナーゼ受容体は、リン酸基をチロシン分子(チロシン残基)へと移します。まず、シグナリング分子が、2つの隣接するチロシンキナーゼ受容体の細胞外ドメインに結合します。次いで、2つの隣接する受容体は互いに結合するか、または二量体化します。次にリン酸が受容体の細胞内ドメイン上のチロシン残基に付加されます(リン酸化)。そして、リン酸化された残基は細胞質内の次のメッセンジャーにシグナルを伝達することができます。
ビジュアルコネクション
HER2は受容体チロシンキナーゼです。人間の乳がんの30%でHER2が恒久的に活性化されており、その結果、細胞分裂が制御されていません。乳がんの治療に使用される薬であるラパチニブは、HER2受容体チロシンキナーゼの自己リン酸化(受容体がそれ自体にリン酸を付加する過程)を阻害するため、腫瘍の増殖を50%減少させます。ラパチニブによって阻害されるのは、自己リン酸化のほかに、次のうちのどのステップでしょうか?
a.シグナリング分子の結合、二量体化、および下流の細胞反応
b.二量体化と下流の細胞反応
c.下流の細胞反応
d.ホスファターゼ活性、二量体化、および下流の細胞反応
シグナリング分子
シグナリング細胞によって生成され、続いて標的細胞内の受容体へ結合したリガンドは、標的細胞に移動して反応を調整する化学シグナルとして作用します。リガンドとして働く分子の種類は信じられないほど多様で、小さいタンパク質からカルシウム(Ca²⁺)のような小さいイオンにまで及びます。
小さな疎水性リガンド
小さな疎水性リガンドは、原形質膜を通って直接拡散し、そして内部受容体と相互作用することができます。この分類のリガンドの重要なメンバーはステロイドホルモンです。ステロイドは、4つの縮合環を持つ炭化水素骨格を有する脂質です。異なるステロイドは炭素骨格に結合した異なる官能基を有します。ステロイドホルモンには、女性ホルモンでありエストロゲンの一種であるエストラジオール、男性ホルモンであるテストステロン、生体膜の重要な構造成分でありステロイドホルモンの前駆体であるコレステロールが含まれます(図9.9)。他の疎水性ホルモンには、甲状腺ホルモンおよびビタミンDが含まれます。血液の中に溶けるためには、疎水性リガンドは血流を通じて輸送されている間、担体タンパク質に結合していなければなりません。
水溶性リガンド
水溶性リガンドは極性があり、したがって助けを借りずに原形質膜を通過することができません。時には、それらは膜を通過するには大きすぎることもあります。代わりに、ほとんどの水溶性リガンドは細胞表面受容体の細胞外ドメインに結合します。このグループのリガンドは非常に多様であり、そして小分子、ペプチド、およびタンパク質を含みます。
その他のリガンド
一酸化窒素(NO)はリガンドとしても作用する気体です。それは原形質膜を横切って直接拡散することができ、その役割の1つは平滑筋中の受容体と相互作用して組織の弛緩を誘導することです。NOは非常に短い半減期を有し、それゆえ、短い距離にわたってのみ機能します。心臓病の治療薬であるニトログリセリンは、NOの放出を引き起こすことによって作用し、血管の拡張(拡大)を引き起こし、心臓への血流を回復させます。NOは、それが影響する経路がバイアグラのような勃起不全のための処方薬によって標的とされるため(勃起は拡張血管を含みます)、最近よりよく知られるようになりました。
9.2 | シグナルの伝播
この節が終わるまでに、あなたは次のことができるようになります:
•リガンドの結合がどのようにして細胞全体へのシグナル伝達を開始するかを説明する
•細胞内シグナルの伝達におけるリン酸化の役割を認識する
•シグナル伝達におけるセカンドメッセンジャーの役割を評価する
ひとたびリガンドが受容体に結合すると、シグナルは膜を通して細胞質に伝達されます。このようなシグナルの継続がシグナル伝達と呼ばれます。シグナル伝達は細胞表面受容体でのみ起こり、細胞表面受容体はDNAのような細胞のほとんどの構成要素と相互作用することはできません。内部受容体のみが核内のDNAと直接相互作用してタンパク質合成を開始することができます。
リガンドがその受容体に結合すると、その受容体の細胞内ドメインに影響を及ぼす立体構造の変化が起こります。リガンド結合時の細胞外ドメインの立体構造変化は、受容体の膜領域を介して伝播し、そして細胞内ドメインまたはその関連タンパク質の活性化を導きます。いくつかの場合において、リガンドの結合は受容体の二量体化を引き起こします。二量体化とは、2つの受容体が互いに結合して二量体と呼ばれる安定な複合体を形成することを意味します。二量体は、2つの分子(多くの場合は同一)が結合したときに形成される化学的化合物です。このような態様での受容体の結合は、それらの細胞内ドメインが密接に接触して互いに活性化することを可能にします。
結合がシグナリング経路を開始する
リガンドが細胞表面受容体に結合した後、受容体の細胞内要素の活性化が一連の事象を開始させます。これは、シグナリング経路と呼ばれ、シグナリングカスケードと呼ばれることもあります。シグナリング経路では、セカンドメッセンジャー(酵素)と活性化タンパク質が特定のタンパク質と相互作用し、今度はそのタンパク質が連鎖反応で活性化され、最終的に代謝の増加や特異的な遺伝子発現などといった細胞の環境の変化をもたらします(図9.10)。カスケードの中の事象は、川の流れと同じように、連続して起こります。ある時点よりも前に発生した相互作用は上流の事象と定義され、その時点よりも後の事象は下流の事象と呼ばれます。
ビジュアルコネクション
特定のがんでは、RAS Gタンパク質のGTPアーゼ活性が阻害されています。これは、RASタンパク質がもはやGTPをGDPへと加水分解することができないことを意味します。これは下流の細胞事象にどのような影響を与えるでしょうか?
細胞内の状況によって、ほとんどの細胞タンパク質がさまざまな下流の事象に影響を与えることができるため、シグナリング経路が非常に短時間で非常に複雑になる可能性があることがわかります。単一の経路は、2つかそれ以上のシグナリング経路間の相互作用に基づいて異なる終点に向かって分岐することができ、そして同じリガンドが異なる種類の細胞において異なるシグナルを開始するためにしばしば使用されます。反応におけるこの変動は、異なる種類の細胞におけるタンパク質発現の違いによるものです。複雑にするもう1つの要素は、経路におけるシグナル統合であり、そこでは2つ以上の異なる細胞表面受容体からのシグナルが合体して細胞内で同じ反応を活性化します。このプロセスは、細胞が特定の反応を行う前に、複数の外部要件が確実に満たされているようにすることができます。
細胞外シグナルの効果はまた、酵素カスケードによって増幅されることもあります。シグナルの開始時に、単一のリガンドが単一の受容体に結合します。しかしながら、受容体結合酵素の活性化は、シグナルを増幅するシグナリングカスケードの要素の多くのコピーを活性化することができます。
学習へのリンク
このサイト(http://openstaxcollege.org/l/cell_signals)で細胞シグナリングのアニメーションを観察してください。
細胞内シグナリングの方法
シグナリング経路の誘導は、酵素による細胞の構成要素の修飾に依存します。起こり得る多数の酵素修飾があり、それらは今度は下流の次の構成要素によって認識されます。以下は、細胞内シグナリングにおけるいくつかのより一般的な事象です。
リン酸化
シグナリング経路で起こる最も一般的な化学修飾の1つは、リン酸化と呼ばれる過程でタンパク質などの分子にリン酸基(PO₄⁻³)を付加することです。リン酸をGMPなどのヌクレオチドに付加してGDPまたはGTPを形成することができます。リン酸は、タンパク質のセリン残基、スレオニン残基、チロシン残基にもしばしば付加され、そこでアミノ酸のヒドロキシル基を置換します(図9.11)。リン酸の移動はキナーゼと呼ばれる酵素によって触媒されます。さまざまなキナーゼがあり、キナーゼがリン酸化する基質にちなんで名付けられています。セリン残基およびスレオニン残基のリン酸化はしばしば酵素を活性化します。チロシン残基のリン酸化は、酵素の活性に影響を及ぼすか、またはシグナリングカスケードの下流の構成要素と相互作用する結合部位を作り出すことができます。リン酸化は酵素を活性化または不活性化することがあり、リン酸化の逆(ホスファターゼによる脱リン酸化)はその効果を逆転させるでしょう。
セカンドメッセンジャー
セカンドメッセンジャーは、シグナリング分子が受容体に結合することによってシグナルが開始された後にそのシグナルを伝播する小さな分子です。これらの分子は、特定の細胞タンパク質の挙動を変えることによって細胞質を通じてシグナルを広げるのを助けます。
カルシウムイオンは広く使われているセカンドメッセンジャーです。1つの細胞内のカルシウムイオン(Ca²⁺)の遊離濃度は、原形質膜内のイオンポンプがアデノシン-5'-三リン酸(ATP)を使用することによってカルシウムイオンを連続的に除去するために、非常に低いです。シグナリングの目的のため、Ca²⁺は小胞体のような細胞質小胞に貯蔵されるか、または細胞の外側からアクセスされます。シグナリングが起こるときには、リガンド依存性カルシウムイオンチャネルは、細胞外(または細胞内の貯蔵区画の中)に存在する高レベルのCa²⁺を細胞質に流入させ、これにより細胞質のCa²⁺の濃度を上昇させます。Ca²⁺の増加に対する反応はさまざまであり、関与する細胞の種類に依存します。たとえば、膵臓のβ細胞では、Ca²⁺シグナリングはインスリンの放出をもたらし、そして筋肉細胞では、Ca²⁺の増加は筋肉収縮をもたらします。
多くの異なる種類の細胞において利用されている他のセカンドメッセンジャーはサイクリックAMP(cAMP)です。サイクリックAMPは酵素のアデニリルシクラーゼによってATPから合成されます(図9.12)。細胞におけるcAMPの主な役割は、cAMP依存性キナーゼ(A-キナーゼ)と呼ばれる酵素に結合しそれを活性化することです。A-キナーゼは多くの重要な代謝経路を調節します。それは標的タンパク質のセリン残基とスレオニン残基をリン酸化し、その過程でそれらを活性化します。A-キナーゼは多くの異なる種類の細胞に見られ、それぞれの種類の細胞によって標的となるタンパク質は異なります。その違いは、異なる細胞におけるcAMPに対する反応のバリエーションを引き起こします。
原形質膜中に低濃度で存在するイノシトールリン脂質は、セカンドメッセンジャーにも変換されることのある脂質です。これらの分子は膜の構成要素であるため、それらは膜結合受容体の近くに位置し、それらと容易に相互作用することができます。ホスファチジルイノシトール(PI)は、細胞シグナリングにおいて役割を果たす主要なリン脂質です。キナーゼとして知られる酵素は、PIをリン酸化してPI-リン酸(PIP)およびPI-ビスリン酸(PIP₂)を形成します。
酵素のホスホリパーゼCはPIP₂を切断してジアシルグリセロール(DAG)とイノシトール三リン酸(IP₃)を形成します(図9.13)。PIP₂の切断によるこれらの生成物はセカンドメッセンジャーとして機能します。ジアシルグリセロール(DAG)は原形質膜中に残り、プロテインキナーゼC(PKC)を活性化します。そして、PKCはその標的タンパク質の中のセリン残基およびスレオニン残基をリン酸化します。IP₃は細胞質内に拡散し、小胞体内のリガンド依存性カルシウムチャネルに結合してシグナルカスケードを継続するCa²⁺を放出します。
9.3 | シグナルに対する反応
この節が終わるまでに、あなたは次のことができるようになります:
•シグナリング経路がタンパク質発現、細胞代謝、および細胞増殖をどのように導くかを記述する
•シグナル伝達経路におけるPKCの機能を特定する
•健康な生物の発達と維持におけるアポトーシスの役割を認識する
細胞内では、リガンドはそれらの内部受容体に結合し、それらが細胞のDNAやタンパク質産生機構に直接影響を及ぼすことが可能になります。原形質膜の受容体は、シグナル伝達経路を使用して細胞にさまざまな影響を与えます。シグナリング経路の結果は非常に多様であり、関与する細胞の種類、および外部条件や内部条件に左右されます。以下では、反応についての小さなサンプルを説明します。
遺伝子発現
いくつかのシグナル伝達経路はRNAの転写を調節します。他のものは、mRNAからのタンパク質の翻訳を調節します。核内の翻訳を調節するタンパク質の例は、MAPキナーゼのERKです。MAPK/ERK経路(Ras−Raf−MEK−ERK経路としても知られています)は、細胞表面上の受容体からのシグナルを核DNAに伝達する細胞内のタンパク質の鎖です。上皮成長因子(EGF)がEGF受容体に結合すると、ERKはリン酸化カスケードで活性化されます(図9.10を参照)。リン酸化されると、ERKは核に入り、プロテインキナーゼを活性化し、それが次にタンパク質翻訳を調節します(図9.14)。
遺伝子調節の別のメカニズムは、阻害剤として作用するタンパク質と相互作用することができるPKCを含みます。阻害剤とは、タンパク質に結合し、それが機能するのを妨げるかまたはその機能を低下させる分子のことです。この場合、阻害剤はIκ-Bと呼ばれるタンパク質で、それは調節タンパク質NF-κBに結合します。(記号κは、ギリシャ語の文字カッパを表します。)Iκ-BがNF-κBに結合すると、その複合体は細胞の核に入ることができませんが、Iκ-BがPKCによってリン酸化されると、それはもはやNF-κBに結合することができなくなります。そうなるとNF-κB(転写因子)は核に入り、RNA転写を開始することができるようになります。この場合、リン酸化の効果は阻害剤を不活性化し、それによって転写プロセスを活性化することです。
細胞代謝の増加
別のシグナリング経路の結果は筋肉細胞に影響を与えます。アドレナリンによる筋肉細胞内のβ-アドレナリン受容体の活性化は、細胞内でのサイクリックAMP(cAMP)の増加をもたらします。アドレナリンはエピネフリンとしても知られているホルモンであり、腎臓の上にある副腎から産生され、身体を短期間の緊急事態に備えさせます。サイクリックAMPはPKA(プロテインキナーゼA)を活性化し、それが次に2つの酵素をリン酸化します。第1の酵素は、中間のグリコーゲンホスホリラーゼキナーゼ(GPK)を活性化することによってグリコーゲンの分解を促進します。それが今度はグリコーゲンホスホリラーゼ(GP)を活性化し、それがグリコーゲンをその構成物のグルコースモノマーに異化します。(あなたの体は短期間の貯蔵のために過剰なグルコースをグリコーゲンに変換しているということを思い出してください。エネルギーが必要になると、グリコーゲンはすぐにグルコースに再変換されます。)2番目の酵素であるグリコーゲンシンターゼ(GS)のリン酸化は、グルコースからグリコーゲンを形成する能力を阻害します。このようにして、筋肉細胞は、グリコーゲン分解を介してグルコースの形成を活性化すること、およびグリコーゲンを形成するためのグルコースの使用を阻害することにより、グルコースの必要な貯蔵量を得ることができ、グリコーゲン分解および合成の無駄なサイクルを防ぎます。その後グルコースは、アドレナリンの急激な急増、すなわち「闘争か逃走か」の反射に応じて、筋肉細胞による使用に対して利用可能になります。
細胞増殖
細胞シグナリング経路はまた、細胞分裂においても主要な役割を果たします。細胞は、他の細胞からのシグナルによって刺激されない限り、通常は分裂しません。細胞増殖を促進するリガンドは成長因子と呼ばれています。ほとんどの成長因子は、チロシンキナーゼに結合している細胞表面受容体に結合します。これらの細胞表面受容体は受容体チロシンキナーゼ(RTK)と呼ばれています。RTKの活性化は、RASと呼ばれるGタンパク質を含むシグナリング経路を開始させ、それは前述のMAPキナーゼ経路を活性化します。次に酵素のMAPキナーゼは、他の細胞の構成要素と相互作用して細胞分裂を開始させるようなタンパク質の発現を刺激します。
キャリアへのつながり
がん生物学者
がん生物学者は、体の正常な細胞に害を与えることなく腫瘍の増殖を阻害するような新しい予防方法および治療戦略を開発することを目的としてがんの分子的な起源を研究しています。前述のように、シグナリング経路は細胞増殖を制御します。これらのシグナリング経路はシグナリングタンパク質によって制御されており、それらは遺伝子によって発現されます。これらの遺伝子の変異が、機能不全のシグナリングタンパク質をもたらすことがあります。これは、細胞がその細胞周期を調節するのを妨げ、無制限の細胞分裂そしておそらくはがんを引き起こします。シグナリングタンパク質を調節する遺伝子はがん遺伝子の一種です。がん遺伝子とは、がんを引き起こす可能性のある遺伝子のことです。RASをコードする遺伝子は、RASタンパク質の突然変異ががんと結びつけられたときに最初に発見されたがん遺伝子です。さらなる研究により、がん細胞の30%がRAS遺伝子に突然変異を有し、それが制御されない増殖をもたらすということが示されています。もし抑制が効かないままにされていると、制御されていない細胞分裂が腫瘍の形成や転移(体内の新しい場所でのがん細胞の増殖)につながる可能性があります。
がん生物学者は、がんの発症に寄与する他の多くのがん遺伝子を同定してきています。たとえば、HER2は、人間の乳がんの20%において過剰な量で存在する細胞表面受容体です。がん生物学者は、遺伝子の重複が乳がん患者の25%でHER2の過剰発現をもたらすことを発見し、ハーセプチン(トラスツズマブ)と呼ばれる薬を開発しました。ハーセプチンは、HER2を標的として免疫系で除去するためのモノクローナル抗体です。ハーセプチン療法は、HER2を介したシグナリングの制御に役立ちます。化学療法と組み合わせたハーセプチンの使用は、転移性乳がん患者の全生存率を高めるのに役立ちました。
がん生物学研究のさらなる情報については、国立がん研究所のウェブサイト(https://www.cancer.gov/research/areas/biology (http://openstax.org/l/cancer_research) )で見つけられます。
細胞死
細胞が損傷している場合、過剰にある場合、または生物にとって潜在的に危険がある場合には、細胞はプログラムされた細胞死、つまりアポトーシスを引き起こすメカニズムを開始することができます。アポトーシスは、細胞内からの潜在的に有害な分子の放出を妨げるように制御された方法で細胞が死ぬことを可能にします。細胞の健康状態を監視するような多くの内部チェックポイントがあります。もし異常が観察された場合、細胞は自発的にアポトーシスの過程を開始することができます。しかしながら、ウイルス感染やがんによる制御不能な細胞分裂など、場合によっては、細胞の正常なチェックとバランスがうまくいかないことがあります。外部からのシグナリングもまたアポトーシスを開始することができます。たとえば、ほとんどの正常な動物細胞は、細胞外基質(生物の中の細胞の構造的支持を提供する糖タンパク質のネットワーク)と相互作用する受容体を有します。細胞受容体の細胞外基質への結合は、細胞内でのシグナリングカスケードを開始させます。しかしながら、もしその細胞が細胞外基質から離れると、シグナリングは停止し、そしてその細胞はアポトーシスを受けます。このシステムは、転移する腫瘍細胞で起こるような、細胞が身体を通って移動して制御できない形で増殖するという事態を防ぎます。
アポトーシスを引き起こす外部シグナリングの他の例は、T細胞の発達において生じます。T細胞は、外来の高分子および粒子に結合し、そしてそれらを免疫系による破壊のために標的化する免疫細胞です。通常、T細胞は「自己」のタンパク質(その生物自身のタンパク質)を標的とはしません(それは自己免疫疾患を引き起こす可能性があるプロセスです)。自己と非自己とを区別する能力を発達させるために、未成熟T細胞は、それらがいわゆる自己タンパク質に結合するかどうかを判断するためのスクリーニングを受けます。もしT細胞受容体が自己タンパク質に結合した場合、細胞はアポトーシスを開始して潜在的に危険な細胞を除去します。
アポトーシスはまた、正常な胎生発育にも不可欠です。たとえば脊椎動物では、発達の初期段階には個々の指とつま先の間の網状組織の形成が含まれます(図9.15)。通常の発達の過程で、これらの不要な細胞は除去されなければならず、それにより完全に分離された指とつま先が形成されることが可能になります。細胞シグナリングメカニズムはアポトーシスを引き起こし、それによって発達中の指の間の細胞を破壊します。
シグナルカスケードの終了
腫瘍細胞でよく見られる異常なシグナリングは、適切な時間にシグナルを終了することがシグナルの開始と同じくらい重要であることを証明しています。特定のシグナルを停止させる1つの方法は、リガンドを分解するかまたはそれを除去して、リガンドがもはやその受容体にアクセスできないようにすることです。エストロゲンやテストステロンのような疎水性ホルモンが長期にわたる事象を引き起こすのは、それらが担体タンパク質に結合するからです。これらのタンパク質は不溶性分子を血中に可溶にすることができますが、それらはまた循環する酵素による分解からホルモンを保護します。
細胞内では、多くの異なる酵素がシグナリングカスケードから生じる細胞修飾を逆転させます。たとえば、ホスファターゼは、脱リン酸化と呼ばれるプロセスにおいて、キナーゼによってタンパク質に結合したリン酸基を除去する酵素です。サイクリックAMP(cAMP)はホスホジエステラーゼによってAMPへと分解され、貯蔵されたカルシウムの放出は細胞の外膜および内膜に位置するCa²⁺ポンプによって逆転させられます。
9.4 | 単細胞生物におけるシグナリング
この節が終わるまでに、あなたは次のことができるようになります:
•単細胞の酵母が細胞シグナリングを使用して相互に通信する方法を記述する
•クオラムセンシングの役割を、一部の細菌がバイオフィルムを形成する能力へと関連づける
細胞内シグナリングにより、細菌は栄養素レベルなどの環境の手がかりに反応することができます。いくつかの単細胞生物もまた互いにシグナルを送るために分子を放出します。
酵母におけるシグナリング
酵母は真核生物(菌類)であり、酵母のシグナルに見られる構成要素とプロセスは多細胞生物の細胞表面受容体シグナルのそれと類似しています。出芽酵母(図9.16)は、2つの一倍体細胞(通常の半分の数の染色体を持つ細胞)を組み合わせて二倍体細胞(正常な体細胞が含むような、それぞれの染色体の2つのセットを持つ細胞)を形成するという有性生殖に似たプロセスを行うことができます。接合する準備ができた別の一倍体酵母細胞を見つけるために、出芽酵母は接合因子と呼ばれるシグナリング分子を分泌します。接合因子が近くにある他の酵母細胞の細胞表面受容体に結合すると、それらは正常な増殖サイクルを止め、プロテインキナーゼおよびGタンパク質に類似のGTP結合タンパク質を含む細胞シグナリングカスケードを開始します。
細菌におけるシグナリング
細菌のシグナリングは、細菌が細胞外の状況を監視すること、十分な量の栄養素があることを確認すること、そして危険な事態の回避を確実にすることを可能にします。しかしながら、細菌が互いに通信を行う状況は複数あります。
細菌による通信の最初の証拠は、ハワイアンダンゴイカと共生関係にある細菌で観察されました。細菌の個体群密度が一定のレベルに達すると、特定の遺伝子発現が始まり、細菌は光を発する生物発光タンパク質を産生します。環境中に存在する細胞の数(細胞密度)がシグナリングの決定因子であるため、この細菌シグナリングはクオラムセンシングと名づけられました。クオラム(定足数)という単語は、政治やビジネスにおいては、ある問題に投票するために出席する必要のある最低限のメンバー数のことです。
クオラムセンシングはシグナリング分子としてオートインデューサーを使用します。オートインデューサーとは、同種の他の細菌と通信するために細菌によって分泌されるシグナリング分子です。分泌されるオートインデューサーは、アシルホモセリンラクトン(AHL)などの小さな疎水性分子であることも、より大きなペプチド系分子であることもあります。分子の種類ごとに作用機序が異なります。AHLが標的の細菌に入り込むと、転写因子と結合して転写因子の遺伝子発現をオンまたはオフにします。細菌の数が増加するとオートインデューサーの濃度も増加し、オートインデューサーを含む特定の遺伝子の発現が増加し、その結果、正のフィードバックループとしても知られる自己増幅サイクルが起こります(図9.17)。ペプチドオートインデューサーは、細菌キナーゼを含むより複雑なシグナリング経路を刺激します。オートインデューサーにさらされた後の細菌の変化は非常に広範囲に及びます。病原菌である緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)には、オートインデューサーに反応する616の異なる遺伝子があります。
クオラムセンシングを使用する細菌の種の中には、バイオフィルムを形成するものもいます。バイオフィルムは細菌(多くの場合は複数の種を含みます)の複雑なコロニーであり、宿主を攻撃する毒素の放出を調整するために化学シグナルを交換するものです。細菌性バイオフィルム(図9.18)は医療器具の表面に見られることがあります。バイオフィルムが股関節や膝関節の置換術や心臓ペースメーカーなどの埋め込み機器に侵入すると、生命を脅かす感染症を引き起こす可能性があります。
ビジュアルコネクション
クオラムセンシングについての次の記述のうち、間違っているものはどれですか?
a.オートインデューサーは、より多くのオートインデューサーの産生を担う遺伝子の転写を開始するためには、受容体に結合しなければならない。
b.受容体は細菌細胞内に留まるが、オートインデューサーは拡散する。
c.オートインデューサーは異なる細胞にのみ作用することができる。それは自らが作られた細胞に作用することはできない。
d.オートインデューサーは細菌がバイオフィルムを形成することを可能にする遺伝子を作動させる。
ビジュアルコネクション
バイオフィルムの生産は、カテーテル内部の黄色ブドウ球菌にどのような利点を与えるでしょうか?
クオラムセンシングの詳細についての研究は、工業目的のための細菌を増殖させることについての進歩をもたらしました。最近の発見は、細菌の増殖を制御するために細菌のシグナリング経路を利用することが可能であり得ることを示唆しています。このプロセスは、特定の状況ではもはや有効ではなくなった抗生物質を置き換えるか補うことができるでしょう。
学習へのリンク
遺伝学者のボニー・バスラーが、イカのバイオフィルム細菌におけるクオラムセンシングの発見(http://openstaxcollege.org/l/bacteria_talk)について議論しているところをご覧ください。
進化へのつながり
酵母の細胞通信
私たちの惑星での最初の細胞型の生命体は、おそらく限定的な相互作用しか持たない単細胞の原核生物で構成されていました。いくつかの外部シグナリングは単細胞生物の異なる種の間で起こりますが、細菌および酵母内のシグナリングの大部分は同じ種の他のメンバーだけに関係します。細胞通信の進化は多細胞生物の発展にとって絶対に必要であり、そしてこの革新は初期の生命の形で現れるのにおよそ20億年を要したと考えられています。
酵母は単細胞真核生物であり、したがって、より複雑な生物の形態に特徴的な核および細胞小器官を有します。酵母、線虫、ミバエ、および人間のゲノムの比較では、人間や他の複雑な生命体を正しく機能させ続ける効率的な内部作用を可能にするような、ますます複雑になるシグナリングシステムの進化が示されています。
キナーゼは細胞通信の主要な構成要素であり、そしてこれらの酵素の研究は異なる種の進化的なつながりを説明してくれます。酵母は130種類のキナーゼを有しています。線虫やミバエなどのより複雑な生物は、それぞれ454種類および239種類のキナーゼを有しています。酵母の130種類のキナーゼのうち、97種類は他の真核生物に見られる55種類のキナーゼのサブファミリーに属します。酵母に見られる唯一の明らかな欠落とは、チロシンキナーゼが完全に欠如していることです。チロシン残基のリン酸化は、多細胞生物において使用される発生、分化、および細胞通信のより洗練された機能を制御するために必要である、という仮説が立てられています。
酵母は人間と同じクラスのシグナリングタンパク質の多くを含むため、これらの生物はシグナリングカスケードの研究に理想的です。酵母は急速に増殖し、人間や他の多細胞動物よりもはるかに単純な生物です。したがって、そのシグナリングカスケードは、人間のシグナリングと同様の対応物を含んでいますが、より簡単かつより容易に研究することができます。[2]
[2] G. Manning, G.D. Plowman, T. Hunter, S. Sudarsanam, “Evolution of Protein Kinase Signaling from Yeast to Man,” Trends in Biochemical Sciences 27, no. 10 (2002): 514–520.
学習へのリンク
「細菌バイオフィルムとは何か?」(http://cnx.org/content/m66383/1.3/#eip-id1167232076592)で、バイオフィルム研究者のインタビュークリップ集をご覧ください。
重要用語
アポトーシス:プログラムされた細胞死
自己分泌シグナル:同じまたは類似した近くの細胞によって送受信されるシグナル
オートインデューサー:その種の他の細菌と通信するために細菌によって分泌されるシグナリング分子
細胞表面受容体:リガンドが細胞に入り込まなくても、細胞の外部から内部へとシグナルを伝達する細胞表面タンパク質
化学シナプス:神経伝達物質が機能する、神経細胞の軸索の末端と樹状突起との間の小さな空間
サイクリックAMP(cAMP):ATP由来のセカンドメッセンジャー
サイクリックAMP依存性キナーゼ(または、プロテインキナーゼA、すなわちPKA):cAMPへの結合により活性化されるキナーゼ
ジアシルグリセロール(DAG):原形質膜内のシグナリングに使用されるPIP₂の切断生成物
二量体:2つの分子が結合したときに形成される化学化合物
(受容体タンパク質の)二量体化:二量体と呼ばれる機能的複合体を形成するための2つの受容体タンパク質の相互作用
内分泌細胞:内分泌シグナリングに関与するリガンド(ホルモン)を放出する細胞
内分泌シグナル:シグナリング細胞から標的細胞まで生物の循環器系を通って移動する、リガンド(ホルモン)によって伝達される長距離シグナル
酵素結合受容体:膜結合酵素に関連する細胞内ドメインを持つ細胞表面受容体
細胞外ドメイン:細胞表面に位置する細胞表面受容体の領域
Gタンパク質結合受容体:膜結合Gタンパク質を活性化して受容体からのシグナルを近くの膜成分に伝達する細胞表面受容体
成長因子:細胞表面受容体に結合して細胞の成長を促進するリガンド
抑制剤:タンパク質(通常は酵素)に結合してそれが機能しないようにする分子
イノシトールリン脂質:原形質膜中に低濃度で存在し、セカンドメッセンジャーに変換される脂質。それは親水性の頭部基としてイノシトール(炭水化物)を持っている
イノシトール三リン酸(IP₃):細胞内のシグナリングに使用されるPIP₂の切断生成物
細胞間シグナリング:細胞の間の通信
内部受容体(または、細胞内受容体):細胞のサイトゾルの中に位置し、原形質膜を通過するリガンドに結合する受容体タンパク質
細胞内仲介物質(または、セカンドメッセンジャー):細胞内でシグナルを伝達する小さな分子
細胞内シグナリング:細胞の中の通信
イオンチャネル結合受容体:原形質膜チャネルを形成する細胞表面受容体。リガンドが細胞外ドメインに結合すると開く(リガンド依存性チャネル)
キナーゼ:ATPから他の分子へのリン酸基の転移を触媒する酵素
リガンド:シグナリング細胞によって産生される分子であって、特定の受容体と結合して、その過程でシグナルを伝達するもの
接合因子:酵母細胞によって分泌され、それらが接合可能であることを近くの酵母細胞に伝達するシグナリング分子
神経伝達物質:ある神経細胞から次の神経細胞へシグナルを伝える化学リガンド
傍分泌シグナル:細胞間の空間の液体媒体中を移動するリガンドによって伝達される、近くの細胞間のシグナル
ホスファターゼ:以前にリン酸化された分子からリン酸基を除去する酵素
ホスホジエステラーゼ:cAMPを分解してAMPを生成し、シグナリングを停止させる酵素
クオラムセンシング:環境中にいる類似の(または異なる)細菌の個体数を知らせるために細胞によって使用される細胞通信の方法
受容体:リガンドに結合する標的細胞内または標的細胞上のタンパク質
セカンドメッセンジャー:受容体の活性化がその放出を引き起こした後に、細胞内でシグナルを伝播する小さな非タンパク質分子
シグナル統合:細胞内で同じ応答を活性化するために融合する、2つかそれ以上の異なる細胞表面受容体からのシグナルの相互作用
シグナル伝達:細胞の細胞質(時には核も)を通るシグナルの伝播
シグナリング細胞:他の細胞との通信を可能にするシグナル分子を放出する細胞
シグナリング経路(または、シグナリングカスケード):原形質膜からシグナルを伝播して反応を起こす、細胞膜の細胞質で発生する一連の事象
シナプス信号:神経細胞間を伝わる化学シグナル(神経伝達物質)
標的細胞:シグナリング細胞からのシグナルまたはリガンドに対する受容体を有する細胞
この章のまとめ
9.1 | シグナリング分子と細胞受容体
細胞は細胞間シグナリングおよび細胞内シグナリングの両方によって通信します。シグナリング細胞は、標的細胞に結合して標的細胞内で一連の事象を開始させるリガンドを分泌します。多細胞生物におけるシグナル伝達の4つのカテゴリーは、傍分泌シグナリング、内分泌シグナリング、自己分泌シグナリング、およびギャップ結合を越える直接シグナリングです。傍分泌シグナリングは、短距離で行われます。内分泌シグナルはホルモンによって血流を通して長距離を運ばれ、そして自己分泌シグナルはシグナルを送ったのと同じ細胞または同じ種類の他の近くの細胞によって受け取られます。ギャップ結合は、シグナリング分子を含む小さな分子が隣接する細胞間を流れることを可能にします。
内部受容体は細胞の細胞質に見られます。ここで、それらは原形質膜を横切るリガンド分子と結合します。これらの受容体-リガンド複合体は核に移動し、細胞DNAと直接相互作用します。細胞表面受容体は細胞外から細胞質へとシグナルを伝達します。イオンチャネル結合受容体は、それらのリガンドに結合すると、特定のイオンが通過することができるような、原形質膜を貫通する孔を形成します。Gタンパク質結合受容体は、原形質膜の細胞質側のGタンパク質と相互作用して、結合したGDPのGTPへの交換を促進し、そしてシグナルを伝達するために他の酵素またはイオンチャネルと相互作用します。酵素結合受容体は細胞外から膜結合酵素の細胞内ドメインへとシグナルを伝達します。リガンド結合は酵素の活性化を引き起こします。(ステロイドのような)小さな疎水性リガンドは、原形質膜を貫通して内部受容体に結合することができます。水溶性で親水性のリガンドは膜を通過することができません。その代わりに、それらは細胞表面受容体に結合し、それが細胞の内側にシグナルを伝達します。
9.2 | シグナルの伝播
受容体へのリガンド結合は、細胞を介したシグナル伝達を可能にします。細胞を介してシグナルを伝達する一連の事象は、シグナリング経路またはシグナリングカスケードと呼ばれます。シグナリング経路は、異なるタンパク質間の相互作用のためにしばしば非常に複雑です。細胞のシグナリングカスケードの主な構成要素は、キナーゼとして知られる酵素による分子のリン酸化です。リン酸化は、タンパク質中のセリン残基、スレオニン残基、およびチロシン残基にリン酸基を付加し、それらの形状を変化させ、そしてタンパク質を活性化または不活性化するものです。ヌクレオチドのような小分子もリン酸化されることがあります。セカンドメッセンジャーは、細胞内でシグナルを伝達するために使用される小さな非タンパク質分子です。セカンドメッセンジャーのいくつかの例は、カルシウムイオン(Ca²⁺)、サイクリックAMP(cAMP)、ジアシルグリセロール(DAG)、およびイノシトール三リン酸(IP₃)です。
9.3 | シグナルに対する反応
シグナリング経路の開始は、外部刺激に対する反応です。この反応は、タンパク質合成、細胞の代謝の変化、細胞増殖、さらには細胞死さえも含む、多くの異なる形態をとることができます。多くの経路が遺伝子発現を開始することによって細胞に影響を及ぼし、そして利用される方法はかなり多くの数があります。いくつかの経路は、DNA転写因子と相互作用する酵素を活性化します。他のものはタンパク質を修飾し、それらが細胞内の位置を変えるように誘導します。生物の状態に応じて、細胞はグリコーゲンまたは脂肪としてエネルギーを貯蔵することによって、またはそれをグルコースの形で利用可能にすることによって反応することができます。シグナル伝達経路は、筋肉細胞がグルコースの形で即時のエネルギー要求に反応することを可能にします。細胞増殖は、ほとんどの場合成長因子と呼ばれる外部シグナルによって刺激されます。制御されていない細胞増殖はがんを引き起こし、そしてシグナリング経路のタンパク質要素をコードする遺伝子における突然変異はしばしば腫瘍細胞において見出されます。プログラムされた細胞死、すなわちアポトーシスは、損傷を受けた細胞や不要な細胞を除去するために重要です。細胞の解体を組織化するための細胞シグナリングの使用は、細胞質からの有害な分子が細胞間の空間に放出されないことを確実にします(制御されない死(壊死)の場合にはそれが起こります)。アポトーシスはまた、死んだ細胞の構成要素の効率的な再利用も確実にします。細胞シグナリングカスケードの終結は、シグナルに対する反応がタイミングおよび強度の両方において適切であるようにさせるために、非常に重要となります。シグナリング分子の分解および経路のリン酸化中間体のホスファターゼによる脱リン酸化が、細胞内のシグナルを終結させる2つの方法です。
9.4 | 単細胞生物におけるシグナリング
酵母および多細胞生物は類似のシグナリング機構を有します。酵母は細胞表面受容体とシグナリングカスケードを使用して、他の酵母細胞との接合に関する情報を通信します。酵母によって分泌されるシグナリング分子は接合因子と呼ばれます。
細菌のシグナリングはクオラムセンシングと呼ばれます。細菌は、オートインデューサーと呼ばれるシグナリング分子を分泌します。これは、小さな疎水性分子またはペプチドベースのシグナルです。AHLのような疎水性オートインデューサーは転写因子に結合して、遺伝子発現に直接影響を及ぼします。ペプチドベースの分子はキナーゼに結合して、細胞内でシグナリングカスケードを開始します。
ビジュアルコネクション問題
1.図9.8 | HER2は受容体チロシンキナーゼです。人間の乳がんの30%でHER2が恒久的に活性化されており、その結果、細胞分裂が制御されていません。乳がんの治療に使用される薬であるラパチニブは、HER2受容体チロシンキナーゼの自己リン酸化(受容体がそれ自体にリン酸を付加する過程)を阻害するため、腫瘍の増殖を50%減少させます。ラパチニブによって阻害されるのは、自己リン酸化のほかに、次のうちのどのステップでしょうか?
a.シグナリング分子の結合、二量体化、および下流の細胞反応
b.二量体化と下流の細胞反応
c.下流の細胞反応
d.ホスファターゼ活性、二量体化、および下流の細胞反応
2.図9.10 | 特定のがんでは、RAS Gタンパク質のGTPアーゼ活性が阻害されています。これは、RASタンパク質がもはやGTPをGDPへと加水分解することができないことを意味します。これは下流の細胞事象にどのような影響を与えるでしょうか?
3.図9.17 | クオラムセンシングについての次の記述のうち、間違っているものはどれですか?
a.オートインデューサーは、より多くのオートインデューサーの産生を担う遺伝子の転写を開始するためには、受容体に結合しなければならない。
b.受容体は細菌細胞内に留まるが、オートインデューサーは拡散する。
c.オートインデューサーは異なる細胞にのみ作用することができる。それは自らが作られた細胞に作用することはできない。
d.オートインデューサーは細菌がバイオフィルムを形成することを可能にする遺伝子を作動させる。
4.図9.18 | バイオフィルムの生産は、カテーテル内部の黄色ブドウ球菌にどのような利点を与えるでしょうか?
レビュー問題
5.細胞表面受容体と対応するリガンドが細胞に入るのを妨げるのは、どのような性質ですか?
a.この分子は細胞外ドメインに結合する。
b.この分子は親水性であり、原形質膜の疎水性の内部に浸透することができない。
c.この分子は、それらを血流を通して標的細胞に届ける輸送タンパク質に結合している。
d.このリガンドは膜を貫通することができ、そして受容体結合の際に遺伝子発現に直接影響を及ぼすことができる。
6.下垂体によるホルモンの分泌は、_______________の一例です。
a.自己分泌シグナリング
b.傍分泌シグナリング
c.内分泌シグナリング
d.ギャップ結合を越える直接シグナリング
7.なぜイオンを細胞の内外に輸送するのにイオンチャネルが必要なのですか?
a.イオンは膜を通って拡散するには大きすぎるから。
b.イオンは荷電粒子であり、膜の疎水性内部を通って拡散することができないから。
c.イオンは膜を通過するためにイオンチャネルを必要としないから。
d.イオンは血流中の担体タンパク質に結合し、それは細胞内に輸送される前に除去されなければならないから。
8.内分泌シグナルは、___________ため、傍分泌シグナルよりゆっくり伝達される。
a.リガンドが血流を介して輸送され、より長い距離を移動する
b.標的細胞とシグナリング細胞が互いに接近している
c.リガンドが急速に分解される
d.リガンドが輸送中に担体タンパク質に結合しない
9.ある科学者は、細胞の皿に小さな水溶性分子を加えると、細胞が遺伝子の転写を止めることに気づきました。彼女は、自分が追加したリガンドが______受容体に結合すると仮説を立てています。
a.細胞内
b.ホルモン
c.酵素結合
d.ゲート型イオンチャネル結合
10.DAGとIP₃はどこに起源がありますか?
a.それらはcAMPのリン酸化によって形成される。
b.それらはシグナリング細胞によって発現されるリガンドである。
c.それらは原形質膜を通って拡散してタンパク質産生を刺激するホルモンである。
d.それらはイノシトールリン脂質PIP₂の切断生成物である。
11.アミノ酸セリン、スレオニン、チロシンの残基は、どのような性質によってリン酸化されるのでしょうか?
a.それらは極性である。
b.それらは無極性である。
c.それらはヒドロキシル基を含む。
d.それらはシグナリングタンパク質のアミノ酸配列においてより頻繁に存在する。
12.ヒスタミンは、H1 Gタンパク質結合受容体に結合して、アレルギー反応に関連するかゆみおよび気道狭窄を開始します。もし関連するGタンパク質のαサブユニットの変異がGTPの加水分解を妨げるならば、アレルギー反応はどのように変化するでしょうか?
a.通常のGタンパク質シグナリングと比較して、より重度のアレルギー反応。
b.通常のGタンパク質シグナリングと比較して、より軽度のアレルギー反応。
c.アレルギー反応はない。
d.通常のGタンパク質シグナリングと比較して、変化はない。
13.ある科学者が、EGFRの膜貫通領域における突然変異を観察しました。この突然変異は、リガンド結合後の二量体化の間に結合相互作用によって安定化されるという、その能力を除去します。この突然変異がEGFシグナリングに対して持つ影響に関して、どの仮説が最も正しいと思われますか?
a.EGFシグナリングカスケードは細胞内でより長く活性であろう。
b.EGFシグナリングカスケードは細胞内でより短い時間の間活性であろう。
c.EGFシグナリングカスケードは起こらないであろう。
d.EGFシグナリングは影響を受けないであろう。
14.ホスファターゼの機能は何ですか?
a.ホスファターゼはタンパク質からリン酸化アミノ酸を除去する。
b.ホスファターゼはタンパク質中のリン酸化アミノ酸残基からリン酸基を除去する。
c.ホスファターゼはセリン残基、スレオニン残基、およびチロシン残基をリン酸化する。
d.ホスファターゼは細胞内のセカンドメッセンジャーを分解する。
15.NF-κBはどのようにして遺伝子発現を誘導しますか?
a.小さな疎水性リガンドがNF-κBに結合してそれを活性化する。
b.阻害剤Iκ-Bのリン酸化は、それとNF-κBとの間の複合体を解離させ、そしてNF-κBが核に入り転写を刺激することを可能にする。
c.NF-κBはリン酸化され、そして次に自由に核に入りDNAに結合する。
d.NF-κBは、DNAに結合してタンパク質産生を促進する転写因子をリン酸化するキナーゼである。
16.細胞が________________とき、細胞内でアポトーシスが起こることがあります。
a.破損している
b.もはや必要でなくなった
c.ウイルスに感染している
d.上記のすべて
17.酵素に結合した阻害剤の効果は何ですか?
a.酵素が分解される。
b.酵素が活性化される。
c.酵素が不活性化される。
d.複合体が細胞外に輸送される。
18.PKCのシグナリングの役割は、免疫反応と成長因子シグナリングとではどのように変化しますか?
a.PKCは、両方のカスケードにおいてシグナリング分子と直接相互作用するが、成長因子シグナリングの間にのみキナーゼ活性を示す。
b.PKCは成長因子カスケード中にシグナリング分子と直接相互作用するが、免疫シグナリングの間はシグナリング阻害剤と相互作用する。
c.PKCは成長因子カスケードを増幅するが、免疫カスケードを止める。
d.PKCは成長因子カスケード中に活性化されるが、免疫反応カスケード中には不活性化される。
19.ある科学者は、彼が細胞の培養物にアポトーシスの誘導物質を加えてもがん細胞株が死滅しないことに気づきました。どの仮説が、細胞が死ななかった理由を説明できるでしょうか?
a.細胞はアポトーシスシグナリングの開始を妨げる突然変異を有する。
b.細胞はアポトーシス誘導リガンドの受容体の発現を失っている。
c.細胞はアポトーシスを阻害する成長因子経路を過剰発現している。
d.上記のすべて。
20.酵母ではどのタイプの分子がシグナリング分子として機能しますか?
a.ステロイド
b.オートインデューサー
c.接合因子
d.セカンドメッセンジャー
21.クオラムセンシングは、___________ときに開始されます。
a.抗生物質による治療が行われる
b.細菌が成長ホルモンを放出する
c.細菌タンパク質発現のスイッチがオンになる
d.十分な数の細菌が存在する
22.ある医師が人工関節上のバイオフィルムを治療するための新しい方法を研究しています。医療用インプラント上で細菌がコロニーを形成するのを防ぐには、どのアプローチが最も効果的でしょうか?
a.抗生物質投与量を増やす
b.より粗い表面を持つインプラントを作成する
c.患者へすべての病原菌に対する予防接種をする
d.クオラムセンシングを阻害する
クリティカルシンキング問題
23.細胞内シグナリングと細胞間シグナリングの違いは何ですか?
24.傍分泌シグナリングの効果は、どのようにしてシグナリング細胞の近くの領域に限定されているのですか?
25.内部受容体と細胞表面受容体の違いは何ですか?
26.実験室で増殖させた細胞を、原形質膜を通過できない色素分子と混合します。あるリガンドが細胞に付加されたとき、染料が細胞に入ることが観察によって示されました。このリガンドは細胞表面のどのタイプの受容体と結合しましたか?
27.インスリンは、その受容体であるインスリン受容体チロシンキナーゼに結合することによって血糖を調節するホルモンです。インスリンの挙動はステロイドホルモンのシグナリングとどのように異なりますか?また、その構造についてあなたは何を推測できますか?
28.同じセカンドメッセンジャーが多くの異なる細胞で使用されていますが、セカンドメッセンジャーへの反応はそれぞれの細胞で異なります。これはどのようにして可能となるのでしょうか?
29.もし細胞表面受容体の細胞内ドメインが他の受容体からのドメインと交換された場合、何が起こりますか?
30.もしある細胞が、MEKがホスファターゼによって認識されるのを妨げるようなMAP2K1遺伝子(MEKタンパク質をコードする)の突然変異を発生させた場合、EGFRシグナリングカスケードおよび細胞の挙動はどのように変化するでしょうか?
31.細胞増殖を刺激する経路を制御するキナーゼに突然変異が起きた場合、考えられる結果は何ですか?
32.細胞外基質は細胞の成長をどのように制御しますか?
33.ある科学者は、がん細胞株がEGFの非存在下ではリン酸化ERKが高いレベルを示すことに気づきました。リン酸化ERKの増加について考えられる2つの説明は何ですか?どのタンパク質が関与しているのか特定してください。
34.酵母が人間のシグナリングについて学ぶための良いモデルであるのは、どのような特徴のおかげですか?
35.なぜ多細胞生物におけるシグナリングは単細胞生物におけるシグナリングよりも複雑なのでしょうか?
36.シュードモナス感染症は病院環境では非常に一般的です。なぜ感染した患者を治療する前に医師が細菌負荷を判断することが重要なのでしょうか?
解答のヒント
第9章
1 図9.8 C 下流の細胞反応が阻害されます。3 図9.17 C 5 B 7 B 9 C 11 C 13 B 15 B 17 C 19 D 21 D 23 細胞内シグナリングは細胞内で起こり、細胞間シグナリングは細胞間で起こります。25 内部受容体は細胞の内側にあり、それらのリガンドは受容体に結合するために細胞に入ります。次に、内部受容体とリガンドによって形成された複合体は核に入り、染色体DNAに結合してタンパク質をコードするmRNAの作成を開始することによってタンパク質産生に直接影響を与えます。しかしながら、細胞表面受容体は原形質膜に埋め込まれており、それらのリガンドは細胞に侵入しません。細胞表面受容体へのリガンドの結合は、細胞シグナリングカスケードを開始し、そしてタンパク質の産生には直接影響を及ぼしません。しかしながら、それは細胞内タンパク質の活性化を含むことがあります。27 インスリン受容体は、その名前の「チロシンキナーゼ」から判断できるように、酵素結合膜貫通受容体です。この受容体は原形質膜に埋め込まれており、インスリンはその細胞外(外側)表面に結合して細胞内シグナリングカスケードを開始させます。通常、ステロイドホルモンは原形質膜を通過して細胞内受容体と結合します。次いで、これらの細胞内ホルモン-受容体複合体はDNAと直接相互作用して転写を調節します。これは、ステロイドホルモンが原形質膜を通過することができるように、ステロイドホルモンを小さな無極性分子であるように制限します。しかしながら、インスリンは細胞内を通過する必要はないので、それは大きくても極性があってもかまいません(それは小さな極性分子です)。29 細胞外ドメインへのリガンドの結合は、通常は細胞内ドメインを供与する受容体によって活性化される経路を活性化するでしょう。31 もしキナーゼが常に活性化されるように変異されると、それは経路を介して継続的にシグナルを伝達し、制御されない増殖およびおそらくはがんへとつながるでしょう。もしキナーゼが変異して機能できなくなると、細胞はリガンド結合に反応しなくなります。33 考えられる説明:EGFR二量体は分離できません。上流の突然変異(Ras、Raf、MEK内の)は恒常的にシグナリングカスケードを活性化します。ERKは、それがホスファターゼに結合するのを妨げる突然変異を有します。細胞は、ERK特異的ホスファターゼの発現または機能を妨げる突然変異を有します。35 多細胞生物は、互いに非常に離れている可能性があるさまざまな細胞型での多くの異なる事象を調整しなければなりません。単細胞生物は、その身近な環境とその領域に存在する他の細胞だけに関心があります。
この訳文は元の本のCreative Commons BY 4.0ライセンスに従って同ライセンスにて公開します。 問題がありましたら、可能な限り早く対応いたしますので、ご連絡ください。また、誤訳・不適切な表現等ありましたらご指摘ください。この本は、https://openstax.org/details/books/biology-2e で無料でダウンロードできます。
